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小羅碎碎念
本期推文主題：鼻咽癌綜述
這篇文章提供了一個全面的綜述，探討了鼻咽癌（NPC）的關(guān)鍵研究進(jìn)展，包括病理機(jī)制、治療、篩查和生物標(biāo)志物的發(fā)展。
文章首先強(qiáng)調(diào)了NPC在特定地理區(qū)域的流行情況，并討論了過去幾十年中一些地區(qū)NPC發(fā)病率和死亡率的下降趨勢。此外，文章還概述了NPC的三種主要亞型，并強(qiáng)調(diào)了遺傳和環(huán)境因素，特別是EB病毒（EBV）在NPC發(fā)病中的關(guān)鍵作用。
接著，文章深入探討了NPC治療的最新進(jìn)展，包括放療技術(shù)的進(jìn)步、化療方案的優(yōu)化以及免疫治療的新興策略。特別指出了誘導(dǎo)化療在提高局部晚期NPC患者生存率方面的益處，以及同步放化療作為標(biāo)準(zhǔn)治療手段的重要性。此外，還討論了液體活檢如循環(huán)EBV DNA在疾病監(jiān)測和治療反應(yīng)評估中的應(yīng)用。
最后，文章討論了NPC研究中的一些挑戰(zhàn)和爭議，并提出了對未來研究方向的見解。作者強(qiáng)調(diào)了需要更多的研究來確定最佳的治療方案，包括化療與放療的最佳序列、治療持續(xù)時間以及預(yù)測生物標(biāo)志物的角色，以指導(dǎo)個體化治療。同時，文章也展望了通過精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)和個體化治療策略來改善NPC患者預(yù)后的未來可能性。
一、引言
鼻咽癌（NPC）在華南地區(qū)、東南亞和北非地區(qū)具有地方性流行特征，根據(jù)GLOBOCAN的數(shù)據(jù)，這些區(qū)域年齡標(biāo)準(zhǔn)化發(fā)病率為每10萬人4至25例，較世界其他地區(qū)高出50至100倍1,2。
過去30年中，一些流行區(qū)如香港、新加坡和臺灣的鼻咽癌發(fā)病率和死亡率有所下降3-5。例如，香港男性鼻咽癌死亡率從2002年至2012年下降了31.3%5。然而，在中國大陸南部的一些省份，鼻咽癌的發(fā)病率在過去二十年中保持穩(wěn)定6。某些地區(qū)鼻咽癌發(fā)病率和死亡率的降低趨勢，歸因于飲食模式的變化、社會經(jīng)濟(jì)發(fā)展?fàn)顩r的提升以及疾病管理的改善等多種因素5。
本綜述全面、跨學(xué)科地概述了關(guān)于鼻咽癌發(fā)病機(jī)制、治療、篩查和生物標(biāo)志物開發(fā)的關(guān)鍵研究成果，這些成果促進(jìn)了鼻咽癌患者治療結(jié)局的改善。
此外，本文提供了歷史背景，以說明這些進(jìn)展對當(dāng)前鼻咽癌管理的影響。最后，作者還強(qiáng)調(diào)了鼻咽癌在臨床前和臨床研究中存在的挑戰(zhàn)和爭議，旨在為未來的研究提供洞見。
二、鼻咽癌（NPC）的發(fā)病機(jī)制
鼻咽癌可分為三種亞型：
- 角化鱗狀細(xì)胞癌
- 非角化鱗狀細(xì)胞癌
- 未分化或低分化癌
在流行區(qū)，非角化亞型占NPC的95%以上，而在美國則占75%8；這種獨(dú)特的地理分布?xì)w因于遺傳和環(huán)境因素的共同作用9–12。
針對高風(fēng)險(xiǎn)華南人群的連鎖分析和全基因組關(guān)聯(lián)研究顯示，某些HLA單倍型和位于6p21染色體上MHC I類分子編碼區(qū)的多個生殖系變異與NPC的遺傳易感性相關(guān)13,14。與非角化NPC的普遍感染不同，Epstein-Barr病毒（EBV）在此亞型中具有關(guān)鍵的致病作用。
在中國南部，兩個非同義BALF2變異與NPC的高風(fēng)險(xiǎn)發(fā)展相關(guān)，這些變異與此地區(qū)約83%的NPC總風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)15。
獨(dú)特的遺傳因素與EBV變異的相互作用可能由于影響宿主免疫應(yīng)答和/或病毒裂解再激活，從而增加了持續(xù)感染和EBV感染上皮細(xì)胞克隆擴(kuò)增的風(fēng)險(xiǎn)。
EBV對B細(xì)胞和上皮細(xì)胞都有親嗜性，盡管在非惡性的鼻咽上皮細(xì)胞中無法檢測到EBV基因組或病毒蛋白，表明獲得性遺傳改變和細(xì)胞因素對于維持持續(xù)潛伏感染至關(guān)重要16。
數(shù)十年的研究促成了一個假設(shè)性NPC發(fā)病模型的建立，該模型認(rèn)為遺傳易感的鼻咽上皮細(xì)胞在獲得持續(xù)潛伏EBV感染和表達(dá)多種病毒致癌蛋白及非編碼RNAs后，發(fā)生惡性轉(zhuǎn)化，從而實(shí)現(xiàn)細(xì)胞轉(zhuǎn)化和克隆擴(kuò)增（圖1）。
圖1提出了一個關(guān)于鼻咽癌（NPC）發(fā)病機(jī)制的假設(shè)模型，具體分析如下：
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環(huán)境致癌物暴露：首先，環(huán)境因素中的致癌物暴露會誘發(fā)遺傳性損傷，例如3號染色體短臂§和9號染色體上的缺失。
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腫瘤抑制基因失活：這些遺傳損傷會導(dǎo)致關(guān)鍵的腫瘤抑制基因失活，如CDKN2A和TGFBR2，這些基因的失活會使鼻咽上皮細(xì)胞更容易受到EBV的感染和轉(zhuǎn)化。
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EBV感染與細(xì)胞轉(zhuǎn)化：EBV感染后，病毒基因組以環(huán)狀游離DNA（episomal viral genomes）的形式存在，并在鼻咽上皮細(xì)胞中表達(dá)潛伏II型蛋白（如EBNA1、LMP-1和LMP-2）和非編碼RNA（包括EBERs、microRNA-BARTs和BART長非編碼RNA），這些表達(dá)產(chǎn)物促進(jìn)了基因組不穩(wěn)定、全基因組DNA甲基化，并激活了幾乎所有的癌癥標(biāo)志。
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克隆擴(kuò)增與遺傳/表觀遺傳事件累積：EBV轉(zhuǎn)化的鼻咽上皮細(xì)胞的克隆擴(kuò)增導(dǎo)致多種遺傳和表觀遺傳事件的累積，這些事件推動了NPC的發(fā)展。
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腫瘤微環(huán)境與免疫逃逸：體細(xì)胞基因組的改變（如NF-κB途徑的突變和抗原呈遞機(jī)制組分的改變）與EBV潛伏基因的表達(dá)（例如LMP-1和BNLF2a）共同調(diào)節(jié)腫瘤微環(huán)境，促進(jìn)免疫逃逸。
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腫瘤進(jìn)展與其他遺傳改變：其他獲得性遺傳改變，包括TP53基因的改變、涉及染色質(zhì)重塑的基因以及PI3K-MAPK途徑組分的改變，這些都有助于腫瘤的進(jìn)展、局部復(fù)發(fā)和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的發(fā)生。
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免疫相關(guān)因素：HLA（人類白細(xì)胞抗原）和MHC（主要組織相容性復(fù)合體）在免疫反應(yīng)中起關(guān)鍵作用，而LOH（雜合性喪失）和SNP（單核苷酸多態(tài)性）是遺傳變異的形式，可能影響個體對疾病的易感性和治療反應(yīng)。
這個模型強(qiáng)調(diào)了遺傳、表觀遺傳、病毒和免疫因素在NPC發(fā)病機(jī)制中的相互作用，并指出了潛在的治療靶點(diǎn)和生物標(biāo)志物。
隨后遺傳和表觀遺傳事件的累積導(dǎo)致了侵襲性表型的形成，促進(jìn)NPC的進(jìn)展17,18。
NPC致癌作用早期的驅(qū)動事件包括細(xì)胞周期D1–Rb途徑的失調(diào)（例如，通過CCND1過表達(dá)或CDKN2A的純合缺失）和腫瘤抑制基因（如TGFBR2）的失活，這些事件通過促進(jìn)持續(xù)潛伏EBV感染而有助于腫瘤的起始18–21。
EBV的 episomal 基因組和Latency II基因的表達(dá)，編碼多種病毒癌蛋白（EBNA1、LMP-1和LMP-2A）和非編碼RNAs（Epstein–Barr病毒編碼的小RNAs（EBERs）和microRNA-BARTs），促進(jìn)宿主基因組的全局表觀遺傳改變，最終影響包括無限細(xì)胞生長、凋亡抵抗、免疫逃逸、促瘤炎癥和基因組不穩(wěn)定性在內(nèi)的多種癌癥特征18。
實(shí)際上，EBV驅(qū)動的全局細(xì)胞DNA甲基化，導(dǎo)致多個腫瘤抑制基因（如TET1、CDKN2A、RASSF1、RASAL1、PCDH10、ZNF382、DLEC1和ZBTB28）的基因組范圍表觀遺傳沉默，已有充分的文獻(xiàn)記錄22–26，表明EBV誘導(dǎo)的表觀遺傳修飾在NPC的分子發(fā)病機(jī)制中扮演關(guān)鍵角色（表1）。
表1列出了鼻咽癌（NPC）中的關(guān)鍵表觀遺傳驅(qū)動因素，包括它們的染色體位置、功能、在NPC中的變異類型以及變異的頻率。
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基因名稱：列出了與NPC相關(guān)的表觀遺傳調(diào)控基因。
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染色體位置：每個基因在人類染色體上的特定位置。
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功能：簡要描述了每個基因在細(xì)胞中的生物學(xué)功能。
- DNA甲基化：涉及基因表達(dá)調(diào)控的關(guān)鍵過程，如DNA甲基轉(zhuǎn)移酶（DNMT1）的過表達(dá)。
- 組蛋白修飾：影響染色質(zhì)結(jié)構(gòu)和基因表達(dá)，如組蛋白H3K4甲基轉(zhuǎn)移酶（KMT2C）的突變。
- 染色質(zhì)重塑：改變?nèi)旧|(zhì)結(jié)構(gòu)，從而調(diào)節(jié)基因的可及性和表達(dá)，如SWI/SNF復(fù)合體的組成部分（ARID1A）。
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變異類型：基因在NPC中的變異類型，包括：
- 甲基化：基因啟動子區(qū)域的過度甲基化，導(dǎo)致基因沉默。
- 突變：基因序列的改變，可能影響其編碼蛋白的功能。
- 過表達(dá)：基因表達(dá)水平的增加，可能導(dǎo)致細(xì)胞功能的改變。
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變異頻率：這些變異在NPC患者中的發(fā)生率，以百分比表示。
具體基因和變異情況如下：
- DNMT1：位于19p13.2，作為DNA甲基轉(zhuǎn)移酶，通常在NPC中過表達(dá)，變異頻率約為97%。
- TET1：位于10q21.3，作為5-甲基胞嘧啶羥化酶，參與DNA主動去甲基化，通常發(fā)生甲基化和突變，變異頻率分別為約55%和4%。
- IDH2：位于15q26.1，作為異檸檬酸脫氫酶，通常過表達(dá)，但文中未提供具體變異頻率。
- KMT2C、EZH2、EED、BMI1：這些基因參與組蛋白修飾，通常發(fā)生突變或過表達(dá)。
- ARID1A、BRD7、PRDM5、EP300、HELLS：這些基因參與染色質(zhì)重塑，通常發(fā)生突變或甲基化。
表1強(qiáng)調(diào)了表觀遺傳學(xué)在NPC發(fā)病機(jī)制中的重要性，并指出了可能的治療靶點(diǎn)。這些基因的變異可能影響細(xì)胞的生長、分化和凋亡等過程，從而導(dǎo)致腫瘤的發(fā)生和發(fā)展。
全外顯子測序和全基因組測序研究顯示，NF-κB信號通路的失調(diào)，由編碼該通路成員的基因的各種體細(xì)胞改變和/或EBV編碼蛋白LMP-1的過表達(dá)引起，是NPC的主要致癌驅(qū)動因素18,27–29。此外，全外顯子和全基因組測序研究揭示，NPC中的免疫逃逸通常是由損害抗原呈遞機(jī)制的體細(xì)胞改變（例如，NLRC5和HLA的失活突變）驅(qū)動28，或通過EBV編碼的抗原肽轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白1和2（TAP1和TAP2）的抑制劑BNLF2a的過表達(dá)30。
影響多種癌癥特征的細(xì)胞-病毒相互作用可促進(jìn)NPC的進(jìn)展。
盡管與其他頭頸部癌癥相比（約85%），NPC中的TP53突變發(fā)生率較低（5.3%至9.5%），但在復(fù)發(fā)性或轉(zhuǎn)移性（R/M）NPC中TP53突變的一致性檢測頻率高于原發(fā)性NPC（15.2%對6.4%），表明其在癌癥進(jìn)展中可能發(fā)揮作用28。
全外顯子測序研究揭示了TGFBR2在NPC原發(fā)腫瘤和腫瘤衍生細(xì)胞系中的頻繁體細(xì)胞改變21,31。這些新發(fā)現(xiàn)支持了TGFβ–Smad信號通路在NPC腫瘤發(fā)生中的驅(qū)動作用。其他重要的獲得性遺傳事件包括調(diào)節(jié)表觀遺傳修飾或染色質(zhì)重塑的基因改變（表1）、細(xì)胞周期控制以及PI3K–AKT和MAPK通路18,20,28。近年來，單細(xì)胞RNA轉(zhuǎn)錄組學(xué)的進(jìn)步為腫瘤微環(huán)境中免疫細(xì)胞的瘤內(nèi)異質(zhì)性提供了洞見32,33。這些基因組學(xué)研究提出了在NPC中具有臨床相關(guān)性的生物標(biāo)志物和新的治療靶點(diǎn)。
盡管全基因組測序研究廣泛，但CpG甲基化相關(guān)的基因沉默仍是NPC中最常見的遺傳改變34。
多項(xiàng)表觀遺傳組學(xué)研究導(dǎo)致了一系列在NPC中頻繁甲基化的癌癥基因（包括新發(fā)現(xiàn)或已確立的）的識別。這些基因包括細(xì)胞信號傳導(dǎo)和表觀遺傳修飾調(diào)節(jié)因子（表1），表明病毒誘導(dǎo)的表觀遺傳異常在NPC的發(fā)病機(jī)制中具有關(guān)鍵作用。
總結(jié)而言，NPC的發(fā)病機(jī)制涉及遺傳易感性、EBV感染、表觀遺傳學(xué)改變以及細(xì)胞信號通路的失調(diào)。這些因素共同作用于鼻咽上皮細(xì)胞，導(dǎo)致其惡性轉(zhuǎn)化和腫瘤進(jìn)展。盡管全基因組測序技術(shù)揭示了NPC中的多種遺傳和表觀遺傳改變，但CpG甲基化相關(guān)的基因沉默仍是最普遍的遺傳改變，突顯了病毒誘導(dǎo)的表觀遺傳異常在NPC發(fā)病中的重要性。
這些研究不僅為理解NPC的分子機(jī)制提供了深入見解，而且為開發(fā)新的診斷生物標(biāo)志物和治療靶點(diǎn)奠定了基礎(chǔ)。
三、鼻咽癌的篩查
在鼻咽癌（NPC）流行地區(qū)，如香港，超過50%的患者在就診時已處于晚期（根據(jù)美國癌癥聯(lián)合委員會第七版分類，為III–IV期疾病）（補(bǔ)充表1）。
早期鼻咽癌具有較高的可治愈性，而在流行人群中通過EB病毒（EBV）篩查可以提高NPC的分期分布并降低癌癥相關(guān)死亡率?；谘逯蠩BV抗體檢測的連續(xù)幾代篩查方法，結(jié)合高風(fēng)險(xiǎn)家族或人群的鼻內(nèi)鏡檢查，已在隊(duì)列研究中進(jìn)行了測試（36–41）。這些血清學(xué)檢測的診斷性能根據(jù)所使用的檢測方法和試劑而有很大差異，敏感性介于40.9%至92.7%之間（41）。
2019年報(bào)告了一項(xiàng)基于人群的、集群隨機(jī)篩查試驗(yàn)（PRO-NPC-001）的結(jié)果，該試驗(yàn)在中國南方70,296名參與者中結(jié)合了抗VCA和抗EBNA1抗體的血清學(xué)檢測以及間接鏡檢鼻咽部和/或淋巴腺觸診（42）。研究未能達(dá)到其主要終點(diǎn)，即篩查組（n=29,413）與對照組（n=50,636）相比降低NPC相關(guān)死亡率；然而，篩查組中I–II期NPC患者的比例高于對照組（79%對20.6%）。
作者使用實(shí)時定量PCR檢測NPC患者血漿中的循環(huán)EBV DNA（43）。
這種方法在NPC篩查中的效用已在20,174名無癥狀個體的隊(duì)列中進(jìn)行了評估（44）。陽性測試結(jié)果的人員隨后接受了鼻內(nèi)鏡和磁共振成像（MRI）檢查。
與歷史對照隊(duì)列相比，接受篩查的個體在診斷時更可能患有I–II期疾病（71%對20%）并且3年無進(jìn)展生存率（PFS）更高（97%對70%，P<0.001）（35）。在2020年發(fā)表的一項(xiàng)成本效益分析中，血漿EBV DNA和血清學(xué)檢測的成本估計(jì)分別為20.36美元和16.50美元，盡管后一估計(jì)數(shù)未包括鼻咽部間接鏡檢和淋巴腺觸診的成本（42）。
重要的是，使用血漿EBV DNA篩查的個體中需要隨訪內(nèi)鏡檢查的比例為1.5%，而使用血清學(xué)篩查的比例為3.9%，兩種方法的陽性預(yù)測值分別為11.1%和4.8%?；贓BV DNA片段大小和甲基化模式分析的下一代篩查方法的研究數(shù)據(jù)顯示，特異性可以提高，陽性預(yù)測值分別為19.6%和35.1%（47,48）。
MRI長期以來一直用于頭頸部癌癥的分期，并且在檢測早期NPC方面也起到了內(nèi)鏡檢查的補(bǔ)充作用（49）。
2011年開發(fā)（并于2020年更新）的基于MRI的分級系統(tǒng)可以使NPC的檢測非常敏感，包括那些在咽隱窩、頂部和黏膜下或被良性增生掩蓋而內(nèi)鏡檢查無法看到的癌癥（50,51）。
在第一項(xiàng)前瞻性研究中，比較了MRI和內(nèi)鏡檢查的診斷性能，在一組無癥狀和有NPC（31%）的個體中，所有診斷的NPC中有10%僅通過MRI檢測到（50）。
在第二項(xiàng)前瞻性研究中，這一比例在使用血漿EBV DNA篩查的無癥狀個體中上升至17.6%（49）。
此外，在275名參與者中，有三人患有生長緩慢的早期癌癥，這些癌癥在大約3年前通過MRI觀察到，而在內(nèi)鏡下可見之前（49）。
未來，任何流行人群中NPC篩查的成功實(shí)施將取決于提高篩查測試的性能（例如，使用下一代測序平臺進(jìn)行血漿EBV DNA分析（47,52））和成本效益的努力，以及用于定位亞臨床病變的成像工具的可用性。
四、局部區(qū)域晚期鼻咽癌的管理
4-1：歷史概述
鼻咽癌是一種對放療和化療高度敏感的腫瘤類型。
由于其解剖位置的特殊性，放療是非轉(zhuǎn)移性疾病（即任何T，任何N，M0疾病）的主要治療方法。化療一般被認(rèn)為是必要的，除了第I階段的患者（根據(jù)AJCC第八版分類，為T1N0）。
如今，幾乎所有的I–II期鼻咽癌患者都可以通過強(qiáng)度調(diào)制放療（IMRT）加或不加化療治愈：
- 5年總生存率（OS）分別為I期和II期的98%和92%
- 局部區(qū)域無失敗生存率（FFS）分別為98%和94%
- 遠(yuǎn)處FFS分別為98%和91%53。
歷史上，由于傳統(tǒng)二維（2D）放療后遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移發(fā)生率高，III–IVA期患者的預(yù)后較差，根據(jù)20世紀(jì)90年代末期的研究報(bào)告，5年OS和PFS分別為58.6%和52.1%54。
在21世紀(jì)初期，治療模式發(fā)生了兩個重要變化，即在放療中加入了同步化療55,56，并逐漸從傳統(tǒng)放療技術(shù)轉(zhuǎn)向IMRT20。具有里程碑意義的MAC-NPC薈萃分析顯示，同步放化療將5年OS和PFS提高至70.4%和61.1%55。在當(dāng)前十年，誘導(dǎo)化療重新引起了關(guān)注，多項(xiàng)試驗(yàn)表明，將其加入同步放化療中可以帶來OS的益處。
因此，局部區(qū)域晚期鼻咽癌患者的預(yù)后在過去三十年中得到了改善（圖2）。
在鼻咽癌（NPC）的治療中，誘導(dǎo)化療（induction chemotherapy）指的是在放療（radiotherapy）之前進(jìn)行的化療，其目的是縮小腫瘤的體積，提高放療的效果。
近年來，誘導(dǎo)化療重新引起了醫(yī)學(xué)界的關(guān)注，因?yàn)槎囗?xiàng)臨床試驗(yàn)的結(jié)果顯示，將誘導(dǎo)化療加入到同步放化療（concurrent chemoradiotherapy）中，可以為患者帶來總生存期（overall survival, OS）上的益處。
具體來說，這些試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)：
- 誘導(dǎo)化療能夠減少腫瘤的負(fù)擔(dān)，使得放療更加有效。
- 通過在放療前進(jìn)行化療，可以在治療初期就對腫瘤細(xì)胞進(jìn)行攻擊，這可能有助于控制腫瘤的局部擴(kuò)散和潛在的遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。
- 一些研究還表明，誘導(dǎo)化療后的患者在接受同步放化療時，可能會有更好的響應(yīng)率和生存結(jié)果。
這種治療方法的益處可能與以下因素有關(guān)：
- 腫瘤生物學(xué)：腫瘤在早期可能對化療藥物更敏感，誘導(dǎo)化療可以在腫瘤較小、生物學(xué)行為可能較為局限時進(jìn)行治療。
- 治療協(xié)同作用：化療和放療可能具有協(xié)同作用，化療可以增加腫瘤細(xì)胞對放療的敏感性。
- 患者選擇：一些研究可能選擇了具有特定特征的患者群體，這些患者可能從誘導(dǎo)化療中獲得更大的益處。
然而，這些結(jié)果需要通過更多的研究來驗(yàn)證，包括確定哪些患者群體最有可能從誘導(dǎo)化療中獲益，以及如何最佳地將誘導(dǎo)化療整合到NPC的綜合治療方案中。
圖2展示了III-IV期鼻咽癌（NPC）患者3年總生存率（3-year overall survival, OS）的趨勢，這些患者接受了不同類型的治療方案。
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治療方案縮寫：
- GP：吉西他濱-順鉑（gemcitabine-cisplatin）方案。
- PF：順鉑-5-氟尿嘧啶（cisplatin-5-fluorouracil）方案。
- RT：放療（radiotherapy）。
- TP：多西他賽-順鉑（docetaxel-cisplatin）方案。
- TPF：多西他賽-順鉑-5-氟尿嘧啶（docetaxel-cisplatin-5-fluorouracil）方案。
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3年總生存率：圖中列出了不同治療方案對應(yīng)的3年總生存率百分比，反映了患者在接受特定治療后3年內(nèi)存活的比例。
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治療趨勢：從圖中可以看出，隨著治療方案的改進(jìn)和綜合治療策略的應(yīng)用，患者的3年總生存率有所提高。例如，TPF方案相比單獨(dú)放療（RT alone）或順鉑-5-氟尿嘧啶（PF）方案，可能帶來更高的生存率。
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綜合治療的優(yōu)勢：圖中的數(shù)據(jù)表明，將化療與放療結(jié)合使用（如TPF方案中的多西他賽、順鉑和5-氟尿嘧啶三藥聯(lián)合），可能比單一療法或二藥聯(lián)合療法有更好的療效。
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治療方案選擇：不同的治療方案可能適用于不同的患者群體，這取決于患者的病情、耐受性和其他個體因素。圖中的數(shù)據(jù)可以幫助醫(yī)生和患者評估不同治療方案的可能效果。
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臨床試驗(yàn)結(jié)果：圖中的數(shù)據(jù)可能來源于不同的隨機(jī)對照試驗(yàn)（Randomized controlled trial, RCT），這些試驗(yàn)結(jié)果為臨床治療提供了科學(xué)依據(jù)。
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持續(xù)改進(jìn)：圖中顯示的趨勢強(qiáng)調(diào)了持續(xù)研究和改進(jìn)治療方案的重要性，以進(jìn)一步提高NPC患者的生存率和生活質(zhì)量。
4-2：同步放化療
同步放化療是目前非轉(zhuǎn)移性III–IV期鼻咽癌的標(biāo)準(zhǔn)治療方法。
INT-0099研究是第一個在非流行地區(qū)進(jìn)行的III期臨床試驗(yàn)，證明**在鼻咽癌治療中加入同步和輔助化療可以提高總生存率（OS）**57。后續(xù)在流行區(qū)域進(jìn)行的隨機(jī)對照試驗(yàn)58–63（補(bǔ)充表2）證實(shí)了這一發(fā)現(xiàn)。
在某些III期研究中，僅使用同步化療而不使用輔助化療也優(yōu)于僅使用放療64。2015年，MAC-NPC組在分析來自19項(xiàng)研究的約4800名患者的數(shù)據(jù)時，評估了同步化療相對于單獨(dú)放療在非轉(zhuǎn)移性II–IV期鼻咽癌中的OS益處（HR 0.79; P<0.0001）55。
統(tǒng)計(jì)學(xué)上顯著的交互作用發(fā)生在化療對OS益處和給藥時機(jī)的影響上，傾向于同步加輔助化療（HR 0.65, 95% CI 0.56–0.76）和僅同步化療（HR 0.80, 95% CI 0.70–0.93），但不傾向于僅輔助化療（HR 0.87, 95% CI 0.68–1.12）或僅誘導(dǎo)化療（HR 0.96, 95% CI 0.80–1.16），相對于僅放療55。
在任何順序中加入化療也改善了無進(jìn)展生存率（HR 0.75, 95% CI 0.69–0.81）、局部區(qū)域控制（HR 0.73, 95% CI 0.64–0.83）、遠(yuǎn)處控制（HR 0.67, 95% CI 0.59–0.75）和癌癥特異性死亡率（HR 0.76, 95% CI 0.69–0.84）55。
MAC-NPC組進(jìn)行的網(wǎng)絡(luò)薈萃分析利用了2017年前發(fā)表的研究中每位患者的數(shù)據(jù)，結(jié)果顯示，同步放化療后進(jìn)行輔助化療與僅放療相比，具有最高的OS益處（HR 0.65, 95% CI 0.56–0.75）56。一些卡鉑65,66、奧沙利鉑67和奈達(dá)鉑68的試驗(yàn)產(chǎn)生了有希望的結(jié)果；然而，大多數(shù)證據(jù)支持使用順鉑作為同步化療。在劑量密度方面，根據(jù)AJCC第六版分期，II–III期鼻咽癌患者接受>5個周期的順鉑（每個周期40mg/m2）的OS（HR 0.44; P=0.02）顯著優(yōu)于接受<5個周期的患者69。
值得注意的是，治療前血漿EBV DNA水平升高的I–II期鼻咽癌患者（>4000拷貝/ml；n =47）的預(yù)后通常比III期患者（n =95）更差70。
在一個使用中國1992年分期系統(tǒng)的III期研究中，II期鼻咽癌患者中13.4%的患者根據(jù)AJCC第七版分期為III期71,72,73。在平均隨訪5年后，順鉑同步放化療在OS（HR 0.30; P=0.007）、PFS（HR 0.45; P=0.017）和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移無復(fù)發(fā)生存率（HR 0.27; P = 0.007）方面優(yōu)于僅放療。
一個涉及約2100名II期鼻咽癌患者的11項(xiàng)研究的薈萃分析顯示，與僅放療相比，順鉑同步放化療在OS（HR 0.67; P=0.04）和局部區(qū)域復(fù)發(fā)無生存率（HR 0.61; P=0.0003）方面具有優(yōu)勢，盡管遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移無復(fù)發(fā)生存率差異不具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義74。
作者注意到，在僅接受IMRT的患者亞組中，未能證明同步化療的益處；一個可能的解釋是，化療在其他亞組中補(bǔ)償了2D放療的不足效果。
4-3：輔助化療
盡管2017年MAC-NPC薈萃分析的結(jié)果表明，同步放化療加輔助化療可能優(yōu)于單獨(dú)使用任一治療方法56，但一些專門研究輔助化療加放療的試驗(yàn)結(jié)果參差不齊（補(bǔ)充表3）75–78。
在迄今為止最大規(guī)模的研究中，根據(jù)AJCC第六版分期，III–IVB期鼻咽癌患者（除T3–T4N0外）被隨機(jī)分配接受同步放化療后觀察或順鉑-5-氟尿嘧啶3個周期的治療79。輔助治療后晚期3–4級毒性的發(fā)生率并未增加；然而，5年的無失敗生存率（FFS）并未提高（觀察組75%，輔助治療組71%；P=0.45）。
這項(xiàng)III期試驗(yàn)的結(jié)果與MAC-NPC薈萃分析的結(jié)果不一致，這可能反映了患者對輔助化療的依從性較差（55–63%的患者完成了計(jì)劃的輔助化療周期）57,79，因此，需要更可耐受和有效的全身治療。
一種方法是代謝化療，涉及在長時間內(nèi)頻繁給予化療藥物，劑量較低，毒性較小80。在兩項(xiàng)回顧性研究中，口服甲氨蝶呤加尿嘧啶的代謝化療在局部區(qū)域晚期鼻咽癌患者中改善了OS和遠(yuǎn)處失敗81,82。代謝化療的作用目前正在一項(xiàng)正在進(jìn)行中的III期試驗(yàn)（NCT02958111）中得到探討，該試驗(yàn)中，III–IVA期鼻咽癌患者（除T3–4N0和T3N1外）被隨機(jī)分配接受觀察或輔助卡培他濱每日兩次連續(xù)治療，最長可達(dá)1年（NCT02958111）。
一些III期輔助化療試驗(yàn)的負(fù)面結(jié)果的另一個可能原因與這些試驗(yàn)中選擇的患者隊(duì)列的異質(zhì)性有關(guān)，這些隊(duì)列在預(yù)后和復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)方面存在差異75–77。確實(shí)，研究人員越來越多地使用血漿EBV DNA作為NPC的液體活檢，以選擇復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)高的患者進(jìn)行輔助化療或免疫治療。
4-4：誘導(dǎo)化療
20世紀(jì)90年代和21世紀(jì)初期的許多研究比較了誘導(dǎo)化療加放療與僅放療，其中一些研究揭示了疾病無復(fù)發(fā)生存率的改善，但并未提高總生存率（OS）83–88。
然而，這些研究使用的化療方案大多已被當(dāng)前實(shí)踐所取代。隨后，作者的團(tuán)隊(duì)和其他團(tuán)隊(duì)研究了在III–IVB期鼻咽癌中常用的化療藥物，如紫杉烷類、吉西他濱和卡培他濱89–91（補(bǔ)充表4）。
在一項(xiàng)II期研究中，III–IVB期鼻咽癌患者（根據(jù)國際癌癥控制聯(lián)盟1997年的分類）被隨機(jī)分配接受同步放化療加或不加兩周期誘導(dǎo)多西他賽和順鉑89。在3年時，誘導(dǎo)化療組OS顯著優(yōu)于對照組（HR 0.24; P=0.012）。兩項(xiàng)II期試驗(yàn)評估了三周期TPF（多西他賽、順鉑和5-氟尿嘧啶）作為誘導(dǎo)治療，在同步放化療之前作為一種更加強(qiáng)烈的方法92,93。
在這些研究中，TPF與可管理的毒性反應(yīng)和有希望的3年OS率（81.8–94.8%）相關(guān)92,93。在一項(xiàng)III期確認(rèn)研究中，III–IV期鼻咽癌患者（除T3–4N0外，根據(jù)AJCC第七版分類）在同步放化療中加入三周期誘導(dǎo)TPF后，3年OS（85.6%對77.7%；P=0.042）、遠(yuǎn)處無復(fù)發(fā)生存率（88%對79.8%；P = 0.03）和局部區(qū)域無復(fù)發(fā)生存率（90.7%對83.8%；P=0.044）均得到改善94,95。Frikha等人也在GORTEC 2006-02研究中證明了誘導(dǎo)TPF在非轉(zhuǎn)移性T2b–T4/N1–N3 NPC患者中的益處96（補(bǔ)充表4）。
在另一項(xiàng)研究中，III–IVB期鼻咽癌患者（除T3N0–1外，根據(jù)AJCC第六版分類）接受誘導(dǎo)順鉑-5-氟尿嘧啶的患者比未接受誘導(dǎo)化療的患者有更好的結(jié)果97,98。
有趣的是，誘導(dǎo)化療組中眼部損傷的百分比顯著低于對照組（P=0.029），這突出了在確定性放療前通過腫瘤降期對局部區(qū)域晚期疾病的益處97,98。
相比之下，其他兩項(xiàng)研究未能發(fā)現(xiàn)誘導(dǎo)化療的OS益處。這些研究使用了三周期兩種不同的多藥方案：卡鉑、吉西他濱和紫杉醇99；以及順鉑、絲裂霉素C、表柔比星、5-氟尿嘧啶和亞葉酸鈣100（補(bǔ)充表4）。
一項(xiàng)III期研究顯示，在姑息治療中，鉑-吉西他濱優(yōu)于鉑-5-氟尿嘧啶，因此，張等人研究了在III–IVB期疾病（根據(jù)第七版AJCC分類，除外N0疾病）患者中加入三周期誘導(dǎo)順鉑-吉西他濱對同步順鉑-IMRT的影響102。
在3年時，通過誘導(dǎo)化療，復(fù)發(fā)無生存率（85.3%對76.5%；HR 0.51；P=0.001）和OS（94.6%對90.3%；HR 0.43，95% CI 0.24–0.77）均顯著改善，且嚴(yán)重晚期毒性的發(fā)生率并未增加。
4-5：最佳治療順序和選擇
2020年，MAC-NPC小組對局部區(qū)域晚期鼻咽癌中不同順序和類型的化療治療的大量數(shù)據(jù)進(jìn)行了總結(jié)，包括來自28項(xiàng)試驗(yàn)的8,221名患者的個體數(shù)據(jù)，并進(jìn)行了更新后的網(wǎng)絡(luò)薈萃分析103。
在中位隨訪7.2年時，以紫杉烷為基礎(chǔ)的方案的誘導(dǎo)化療后加同步放化療（IC–CRT）被認(rèn)為在OS上優(yōu)于僅同步放化療（HR 0.75, 95% CI 0.59–0.96; P-score 91%），其次是同步放化療后加輔助化療（CRT–AC; HR 0.92, 95% CI 0.69–1.24; P-score 95%）。當(dāng)所有IC–CRT（無論是以紫杉烷為基礎(chǔ)還是非紫杉烷為基礎(chǔ)的方案）的試驗(yàn)被合并時，CRT–AC序列被認(rèn)為是效用最高的，其次是IC–CRT，其P-score分別為93%和86%，CRT–AC與IC–CRT的HR為0.97（95% CI 0.84–1.14）。
四項(xiàng)其他薈萃分析支持了與僅同步放化療相比使用誘導(dǎo)化療的益處104–107。四項(xiàng)隨機(jī)試驗(yàn)的個體患者數(shù)據(jù)合并分析顯示，誘導(dǎo)化療可改善III–IVB期患者的無進(jìn)展生存率（HR 0.70）和OS（HR 0.75），這可能歸因于遠(yuǎn)處失敗率的降低（HR 0.68; P=0.008）105。
綜合來看，這大量關(guān)于非轉(zhuǎn)移性、III–IVA期鼻咽癌患者的數(shù)據(jù)（或許根據(jù)AJCC第八版分類的T3N0亞組除外）支持了誘導(dǎo)化療后加同步放化療的使用，這已成為該患者人群的新標(biāo)準(zhǔn)治療。這一趨勢體現(xiàn)在2021年發(fā)布的由CSCO和ASCO聯(lián)合制定的指南中，該指南包括了對108項(xiàng)臨床試驗(yàn)的系統(tǒng)回顧，這些試驗(yàn)評估了在II–IVA期NPC患者中誘導(dǎo)、同步和輔助化療的使用108。
專家指導(dǎo)小組得出結(jié)論，在沒有任何醫(yī)學(xué)禁忌的情況下，可以給III–IVA期NPC患者提供五種不同的誘導(dǎo)方案90,92,95,96,98,99,103：
- 順鉑加吉西他濱
- 順鉑加5-氟尿嘧啶
- 順鉑加卡培他濱
- 順鉑加多西他賽
- TPF
誘導(dǎo)化療的優(yōu)勢不僅在于改善生存率
實(shí)際上，研究表明，與輔助化療相比，誘導(dǎo)化療更有可能完成治療——通過減少原發(fā)腫瘤的總體積并改善放療中的腫瘤覆蓋率，從而提高了腫瘤控制的可能性109,110。未來的誘導(dǎo)化療研究可能涉及使用基因表達(dá)簽名111或基于復(fù)合MRI的預(yù)后評分112來選擇從誘導(dǎo)化療中受益最多的患者亞組。
根據(jù)2020年的MAC-NPC薈萃分析，輔助化療仍然是某些高風(fēng)險(xiǎn)復(fù)發(fā)患者的重要治療選擇，盡管進(jìn)行了化療和放療，這些患者仍面臨高復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，例如，那些在化療和放療后檢測到血漿EBV DNA水平升高或?qū)φT導(dǎo)化療反應(yīng)不佳的患者。這些輔助化療的指征正在幾個正在進(jìn)行中的III期研究中得到探討（NCT02135042, NCT02363400, NCT03544099 和 NCT04072107）。
另一個爭議點(diǎn)涉及T3N0和T1–T2N1 NPC（根據(jù)AJCC第八版分類）患者的管理，由于缺乏專門針對這些亞組的III期研究。實(shí)際上，這些患者經(jīng)常被排除在III期研究之外（補(bǔ)充表2, 3和4），因此他們通常僅接受化療和放療。僅憑TNM分期不足以對這些患者進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)分層。
然而，根據(jù)第五版AJCC分類，治療前血漿EBV DNA水平<4,000拷貝/ml的I–II期NPC患者的5年OS（91%）與I期患者的92%相似，而血漿EBV DNA水平≥4,000拷貝/ml的患者（64%）的5年OS甚至低于III期疾病患者（73%）113。
綜上所述，鼻咽癌的治療策略已經(jīng)經(jīng)歷了顯著的變革，特別是在局部區(qū)域晚期疾病的治療上。誘導(dǎo)化療加同步放化療已成為標(biāo)準(zhǔn)治療，特別是在III–IV期患者中。
輔助化療仍然是一個重要的治療選擇，尤其是在那些即使經(jīng)過化療和放療仍然有高風(fēng)險(xiǎn)復(fù)發(fā)的患者中。對于T3N0和T1–T2N1的患者，由于缺乏專門針對這些亞組的III期研究，目前尚無明確的標(biāo)準(zhǔn)治療方案。未來的研究可能會進(jìn)一步明確這些亞組患者的最佳治療策略。
值得注意的是，隨著醫(yī)學(xué)研究的不斷進(jìn)展，治療策略可能會繼續(xù)更新。因此，臨床醫(yī)生需要密切關(guān)注最新的研究結(jié)果，并根據(jù)患者的具體情況和治療反應(yīng)來調(diào)整治療方案。此外，隨著個性化醫(yī)療的發(fā)展，未來的治療策略可能會更加注重個體差異，以實(shí)現(xiàn)更有效的治療效果。
五、放療技術(shù)進(jìn)步
5-1：放療是治療非轉(zhuǎn)移性鼻咽癌以實(shí)現(xiàn)治愈的關(guān)鍵手段
過去幾十年，基于光子的放療技術(shù)逐漸發(fā)展，首先從二維（2D）發(fā)展到三維（3D）適形放療，然后在21世紀(jì)初發(fā)展到強(qiáng)度調(diào)制放療（IMRT）。IMRT通過更好的靶區(qū)覆蓋和相鄰器官的保護(hù)，相對于傳統(tǒng)技術(shù)具有明顯優(yōu)勢，這些優(yōu)勢已經(jīng)被廣泛報(bào)道20,115。
近年來，基于弧線的放療方法，如容積調(diào)制弧形放療（VMAT）和TomoTherapy，使用越來越多。VMAT是一種高度適形的放療技術(shù)，它通過在治療過程中連續(xù)調(diào)整機(jī)架旋轉(zhuǎn)速度、多葉光欄位置和劑量率來實(shí)現(xiàn)強(qiáng)度調(diào)制，從而縮短治療交付時間116,117。
一項(xiàng)研究比較了同時使用IMRT和VMAT的混合技術(shù)與各自單獨(dú)使用時的效果，結(jié)果顯示混合技術(shù)在靶區(qū)劑量均勻性和適形性方面表現(xiàn)更佳，且對腦干和脊髓的保護(hù)有所改善119。TomoTherapy通過在患者在機(jī)器中移動時以螺旋旋轉(zhuǎn)方式使用調(diào)制的扇形束進(jìn)行放療120。
一項(xiàng)前瞻性非隨機(jī)研究顯示，與VMAT相比，接受TomoTherapy的頭部和頸部癌癥患者（其中38例為NPC）在18個月時的局部區(qū)域控制率（83.3%對72.7%；P=0.025）和癌癥特異性生存率（97.2%對85.5%；P=0.014）更高，盡管兩種治療方式的總生存率差異不具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義120。
質(zhì)子束和其他重帶電粒子具有Bragg峰，其中劑量沉積最大；該峰在帶電粒子完全停止之前出現(xiàn)，此峰之后的組織劑量極小（補(bǔ)充圖1）。
質(zhì)子治療主要有兩種類型：被動散射質(zhì)子治療（PSPT）和強(qiáng)度調(diào)制質(zhì)子治療（IMPT，也稱為筆束掃描）。IMPT優(yōu)于PSPT，因?yàn)樗m應(yīng)頭頸部癌癥的復(fù)雜解剖結(jié)構(gòu)。在這些癌癥中，PSPT需要使用患者特定的裝置（如補(bǔ)償器），這些裝置在制作和使用過程中既昂貴又耗時121,122。
一項(xiàng)對10名接受IMPT治療的NPC患者的研究表明，IMPT在保護(hù)非惡性器官方面比IMRT更有效，在29個相鄰器官中觀察到13個器官的平均劑量更低；2年局部區(qū)域控制率為100%123。隨后的質(zhì)子治療研究，無論是單獨(dú)使用還是與光子治療相結(jié)合，都顯示了高的2年局部或局部區(qū)域控制率（84–94%）。
一些研究還表明質(zhì)子治療的患者急性毒性反應(yīng)更輕124–127。此外，研究還提供了證據(jù)，表明質(zhì)子治療與IMRT相比，在頭頸部原發(fā)腫瘤患者中與第二原發(fā)惡性腫瘤的風(fēng)險(xiǎn)較低（調(diào)整后的比值比0.42；P=0.009）128。在一項(xiàng)使用碳離子放療和IMRT混合技術(shù)的NPC病例系列中，2年局部控制率為95%129。
值得注意的是，質(zhì)子治療通常與更高的皮膚毒性頻率相關(guān)，且比光子治療更容易受到計(jì)劃不確定性的影響；因此，在進(jìn)行治療期間（甚至適應(yīng)性計(jì)劃）需要進(jìn)行仔細(xì)的質(zhì)量保證和重新成像130。
盡管IMPT在劑量學(xué)方面具有優(yōu)勢，但這一新技術(shù)的廣泛應(yīng)用受到其有限的可獲得性和高成本的限制。在未來，IMPT可能會被保留用于特別具有挑戰(zhàn)性的癌癥（例如，緊鄰重要器官的腫瘤，特別是腦干和視器），以及再照射。需要進(jìn)一步的前瞻性研究來確定IMPT對于哪些患者群體最具成本效益131。
5-2：放療劑量的減量
由于鼻咽癌對放療的高敏感性以及高劑量放療的長期毒性，正在探索基于誘導(dǎo)化療反應(yīng)（通過CT、MRI和/或血漿EBV DNA評估）調(diào)整放療劑量的可行性，這在兩項(xiàng)正在進(jìn)行的研究中進(jìn)行（NCT03668730 和 NCT03908372）。
然而，尚未有已發(fā)表的前瞻性成人研究顯示，將放療劑量降低到低于常規(guī)使用的70Gy的水平會導(dǎo)致非劣效的結(jié)果132。然而，CSCO–ASCO 2021指南建議，對于非常敏感、體積小的原發(fā)腫瘤，可以考慮使用較低的總劑量（66–68Gy）108。
IMRT的長期毒性可能會影響幸存者的生活質(zhì)量，并偶爾會導(dǎo)致生命威脅。根據(jù)一項(xiàng)對3,328名接受IMRT治療的患者的研究，最常見的≥3級（除內(nèi)分泌障礙外，其中百分比提供的是≥2級）不良事件是內(nèi)分泌障礙（13.4%的患者），聽力障礙（7.1%），顱神經(jīng)麻痹（5.1%）和顳葉壞死（0.9%）133。
盡管IMRT可以保護(hù)腮腺，但臨床上有意義的長期口干癥仍可能在約25%的患者中發(fā)生134,135。盡管理論上擔(dān)心IMRT與2D和3D適形技術(shù)相比，較大的低劑量區(qū)域可能會增加第二原發(fā)惡性腫瘤的風(fēng)險(xiǎn)，但據(jù)報(bào)道此類事件的發(fā)生率并不高。
事實(shí)上，在2D/3D適形時代，其發(fā)生率在最長隨訪期為5.7年的范圍內(nèi)為2.0–5.6%，而根據(jù)Zhang等人的研究，IMRT的5年累積發(fā)生率為2.6%136,137。然而，另一項(xiàng)研究顯示，接受IMRT治療的6.7%的患者隨后發(fā)展了第二原發(fā)腫瘤，標(biāo)準(zhǔn)化發(fā)生比為1.84（95% CI 1.37–2.42），與一般人群相比138。
5-3：自適應(yīng)放療計(jì)劃和人工智能
放療的質(zhì)量取決于放療腫瘤學(xué)家的勾畫。
近年來，幾項(xiàng)國際共識指南幫助標(biāo)準(zhǔn)化了靶區(qū)和相鄰器官的勾畫，以及放療計(jì)劃中的劑量優(yōu)先權(quán)和接受標(biāo)準(zhǔn)139–142?；颊咭部赡茉诜暖熎陂g出現(xiàn)明顯的解剖變化，導(dǎo)致劑量學(xué)不準(zhǔn)確（例如，由于體重減輕，或由于大型淋巴結(jié)或腮腺的縮小）143。
因此，可能需要進(jìn)行自適應(yīng)計(jì)劃，即在放療過程中重新規(guī)劃，以考慮解剖變化。例如，IMRT和VMAT重新規(guī)劃與對側(cè)腮腺劑量的降低相關(guān)144，并且在重新規(guī)劃后2年的局部區(qū)域控制率（97.2%與無重新規(guī)劃的92.4%相比；P= 0.040）和預(yù)期之外的3年總生存率（88%；95% CI 78–94%）更高146。然而，重新規(guī)劃非常耗時，人工智能（AI）可能是解決這個問題的一種有前景的解決方案。
在自動勾畫中，有兩種不同的AI方法經(jīng)常被使用：深度學(xué)習(xí)自動分割（通常通過卷積神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)實(shí)現(xiàn)）和基于圖譜的自動分割137。AI極大地減少了勾畫所需的時間；例如，在一項(xiàng)由Fung等進(jìn)行的試驗(yàn)中，正常器官勾畫的平均時間從108分鐘減少到10分鐘（P<0.001），盡管目前尚不足以獨(dú)立使用而不需要人工干預(yù)，并且可能導(dǎo)致對重要器官劑量的估算不準(zhǔn)確147,148。
相比之下，AI可以幫助減少觀察者之間的變異，并提高相鄰非惡性組織和靶區(qū)勾畫的準(zhǔn)確性149,150。盡管需要進(jìn)一步研究AI算法，但未來的前景看起來是光明的。
六、轉(zhuǎn)移性鼻咽癌的管理
6-1：局部區(qū)域復(fù)發(fā)治療
在IMRT時代，局部區(qū)域復(fù)發(fā)較為罕見；回顧性研究估計(jì)局部失敗率為5–15%151。手術(shù)、再放療和系統(tǒng)性治療之間并未在隨機(jī)對照試驗(yàn)中進(jìn)行比較；然而，對于初始確定性治療后局部區(qū)域復(fù)發(fā)或持續(xù)疾病患者，應(yīng)考慮挽救性手術(shù)。
挽救性頸部清掃術(shù)通常在孤立性區(qū)域復(fù)發(fā)患者中進(jìn)行，并在一項(xiàng)非比較回顧性研究中與5年OS的40.5%相關(guān)152。對于鼻咽部局部復(fù)發(fā)的患者，可以考慮內(nèi)鏡切除術(shù)和開放性鼻咽切除術(shù)。在一項(xiàng)涉及第六版AJCC分期rT1–T3疾病患者的病例對照研究中，這種方法與IMRT相比，5年OS更高（77.1%對55.5%；P=0.003），與再放療相比，毒性發(fā)生率更低153,154。
再放療通常使用IMRT、立體定向體部放療或IMPT進(jìn)行，60 Gy（常規(guī)分次）被認(rèn)為是實(shí)現(xiàn)最佳局部控制的最低劑量154。再放療的主要缺點(diǎn)是長期病殘或甚至死亡的風(fēng)險(xiǎn)更高155,156。對于各種腫瘤類型（包括NPC）的患者，包括質(zhì)子治療和其他重帶電粒子在內(nèi)的回顧性研究報(bào)道了經(jīng)驗(yàn)157–162。
一般來說，無論使用何種放療方式進(jìn)行挽救，1–2年內(nèi)的局部控制率均可達(dá)到≥50%。
6-2：局部消融治療
對于單一轉(zhuǎn)移或寡轉(zhuǎn)移性疾病的患者，可以使用局部治療方法，如立體定向體部放療、轉(zhuǎn)移灶切除和射頻消融，來消融轉(zhuǎn)移病灶20,163,164，治療方式的選擇取決于多個因素，如病灶的大小、數(shù)量和位置164–168。
值得注意的是，寡轉(zhuǎn)移性NPC的定義仍有爭議，一些專家將其定義為在兩個器官內(nèi)存在≤3個轉(zhuǎn)移病灶，最大最長直徑為5 cm（參考文獻(xiàn)169）。幾項(xiàng)回顧性研究已報(bào)告了使用根治性放療控制初診轉(zhuǎn)移性NPC患者局部區(qū)域疾病的有希望的結(jié)果168,170–172。
在這類疾病設(shè)置的III期研究中，對順鉑-5-氟尿嘧啶有完全或部分反應(yīng)的患者，接受高劑量IMRT（最高70Gy）治療鼻咽部和頸部后，其生存期更長（HR 0.42, 95% CI 0.23–0.77; P=0.004）而非僅接受化療的患者173。順鉑-吉西他濱在一線治療中比順鉑-5-氟尿嘧啶更有效，因此確定是否可以復(fù)制這種化療基礎(chǔ)的結(jié)果是很有興趣的101。
6-3：全身治療
復(fù)發(fā)/轉(zhuǎn)移性鼻咽癌（R/M NPC）患者的預(yù)后異質(zhì)性，取決于患者是否呈現(xiàn)原發(fā)、播散或寡轉(zhuǎn)移性疾病——胸部局限性疾病與最佳預(yù)后相關(guān)165,166。
鉑類化療仍然是NPC的標(biāo)準(zhǔn)姑息治療
在過去20年發(fā)表的多種藥物化療的II期研究中，中位OS持續(xù)時間介于11至28個月之間，中位無進(jìn)展生存期介于7.3至10個月之間151。
一項(xiàng)具有里程碑意義的III期研究強(qiáng)調(diào)了鉑-吉西他濱作為R/M NPC一線治療的標(biāo)準(zhǔn)方案，優(yōu)于鉑-5-氟尿嘧啶，因?yàn)樵谇罢咧?#xff0c;中位無進(jìn)展生存期，即主要終點(diǎn)（7.0個月對5.6個月；HR 0.55；P<0.0001）有所改善101。
在涉及973名患者的16項(xiàng)試驗(yàn)的元分析中，比較了四種常用的鉑類方案，三聯(lián)療法與雙聯(lián)療法相比，與最高的OS相關(guān)（HR 0.74, 95% CI 0.62–0.87），而與吉西他濱或5-氟尿嘧啶的組合相比，含稅劑的療法與略高的1年OS率相關(guān)（HR 0.79, 95% CI 0.65–0.92）174。
在鉑類耐藥性疾病中，由于缺乏公認(rèn)的標(biāo)準(zhǔn)治療，許多單臂II期研究探索了針對EGFR或PI3K–AKT信號通路以及表觀遺傳調(diào)節(jié)劑的藥物。這些藥物在鉑類耐藥NPC中的臨床活性令人失望，這可能反映了NPC中可操作性改變的普遍性較低（??%）。
鑒于影響細(xì)胞周期控制的基因突變（如CDKN2A失活和CCND1擴(kuò)增）的普遍性和致病作用，以及NF-κB介導(dǎo)的信號及其負(fù)調(diào)節(jié)因子，如CDK4/6和BCL3這樣的有前景的靶點(diǎn)值得進(jìn)一步研究，這些靶點(diǎn)在越來越多新建立的EBV陽性NPC模型中得到驗(yàn)證31。
值得注意的是，9p21區(qū)域（包含MTAP和CDKN2A）的純合缺失是NPC中最常見的基因組改變之一（>40%）27,28。一項(xiàng)I期試驗(yàn)正在測試一種合成致死方法，即MTAP缺失的癌癥患者接受MAT2A抑制劑AG-270（NCT03435250）186。如果有效，這種精準(zhǔn)的腫瘤學(xué)策略應(yīng)在MTAP缺失的NPC患者中進(jìn)行未來的臨床評估。
盡管NPC中存在表觀遺傳改變，但表觀遺傳調(diào)節(jié)劑的臨床開發(fā)仍處于概念階段。
CpG甲基化涉及EBV相關(guān)基因的表觀遺傳沉默；阿扎胞苷可以誘導(dǎo)EBV啟動子中的CpG位點(diǎn)的顯著去甲基化，這些啟動子來自NPC患者的原發(fā)腫瘤活檢樣本184。另一種正在研究的途徑涉及PRC2/EED-EZH2復(fù)合體的成分，如EZH2和EED187。在體外模型中，抑制EED改變了HLA和細(xì)胞周期相關(guān)基因的表達(dá)187；因此，應(yīng)進(jìn)一步研究EZH2或EED抑制劑與CDK4/6抑制劑或免疫檢查點(diǎn)抑制劑的組合策略。
在經(jīng)過大量預(yù)治療的NPC患者中，已測試了VEGF-VEGFR信號通路的抑制劑，總體反應(yīng)率（ORRs）介于2.7%至31.3%之間179–182,188。這些藥物應(yīng)避免用于侵犯大血管的局部區(qū)域復(fù)發(fā)NPC患者，因?yàn)榭赡艽嬖谥旅猿鲅娘L(fēng)險(xiǎn)181。
在NPC患者中，同時接受VEGF-VEGFR抑制劑和化療的腫瘤活檢樣本中觀察到了增強(qiáng)的免疫細(xì)胞浸潤，因此，涉及VEGFR抑制劑和免疫檢查點(diǎn)抑制劑的組合策略目前正在臨床評估中。例如，目前正在進(jìn)行AXEL II期試驗(yàn)（NCT04562441），評估axitinib加avelumab在至少接受過一線鉑類化療的R/M NPC患者中的臨床活性。
七、免疫治療
7-1：鼻咽癌的免疫景觀
EBV相關(guān)的鼻咽癌是一種典型的“免疫熱”腫瘤，其基質(zhì)被免疫細(xì)胞密集浸潤。
理解鼻咽癌中免疫逃避的關(guān)鍵在于EBV在鼻咽癌細(xì)胞中以II型潛伏狀態(tài)存在，從而表達(dá)有限的一組非編碼RNA和免疫原性差的與EBV相關(guān)的癌蛋白，這些蛋白可以逃避宿主免疫監(jiān)視190。
全外顯子測序和單細(xì)胞測序研究的數(shù)據(jù)逐漸揭示了鼻咽癌的免疫景觀，顯示了一個被功能失調(diào)和耗盡的CD8+ T細(xì)胞和效應(yīng)T（Teff）細(xì)胞浸潤的抑制性腫瘤微環(huán)境，這些細(xì)胞過度表達(dá)抑制性免疫檢查點(diǎn)，如PD-L1、LAG3、galectin 9-TIM3、TIGIT和CTLA418,28,29,32,191,192。
其他免疫抑制細(xì)胞，如調(diào)節(jié)性T細(xì)胞、M2型巨噬細(xì)胞和髓源性抑制細(xì)胞，以及各種趨化因子和細(xì)胞因子，都為免疫抑制的腫瘤微環(huán)境做出了貢獻(xiàn)。
一項(xiàng)對微分離的鼻咽癌樣本進(jìn)行的全外顯子測序研究發(fā)現(xiàn)，腫瘤的突變率估計(jì)超過每腫瘤50個突變，與頭頸部鱗狀細(xì)胞癌和EBV陽性胃癌的腫瘤突變負(fù)擔(dān)相似28。
除了過表達(dá)的病毒BNLF2a外，一些在NPC中更常見的體細(xì)胞突變可能直接調(diào)節(jié)NPC的免疫景觀，通過干擾抗原呈遞（例如，HLA的突變），通過潛伏的EBV介導(dǎo)的持續(xù)激活影響Teff細(xì)胞的招募，或通過破壞其負(fù)調(diào)節(jié)因子18。
這些免疫和基因組景觀的特征為開發(fā)NPC患者的免疫治療提供了肥沃的土壤。
7-2：免疫治療的演變
鼻咽癌患者的免疫治療可以大致分為針對EBV的和針對非EBV的策略。
針對EBV的免疫治療包括EBV特異性疫苗或自體細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞（CTLs）的適應(yīng)性轉(zhuǎn)移、異體CTLs選擇性針對EBV相關(guān)腫瘤相關(guān)抗原（tabelecleucel（NCT03769467））、或用CD137L激動劑誘導(dǎo)的自體樹突細(xì)胞，并使用EBV肽脈沖（CD137L-DC-EBV-VAX193）。
非EBV靶向的系統(tǒng)性治療包括針對免疫檢查點(diǎn)的單克隆或多特異性抗體、抗體藥物偶聯(lián)物194，以及基因工程細(xì)胞療法，如嵌合抗原受體T細(xì)胞療法、CRISPR–Cas9介導(dǎo)的PD-1敲除T細(xì)胞195、細(xì)胞因子誘導(dǎo)的殺傷細(xì)胞療法196和擴(kuò)增激活的自體自然殺傷細(xì)胞（NCT02507154）。
在作者撰寫這篇綜述時，近50項(xiàng)活躍或正在招募的臨床試驗(yàn)正在測試這些方法。這些研究中的大多數(shù)集中在將抗PD-1或抗PD-L1抗體與放療或化療相結(jié)合的II期研究中。作者注意到，有超過10項(xiàng)正在進(jìn)行中的III期研究正在比較標(biāo)準(zhǔn)細(xì)胞毒性療法與或不與抗PD-1或抗PD-L1抗體相結(jié)合，在治愈和姑息治療環(huán)境中的療效（補(bǔ)充表5）。
早期的免疫治療試驗(yàn)主要集中在治療性EBV疫苗，針對EBNA1和/或LMP-1/2，或之前在體外激活和擴(kuò)增的自體CTLs的轉(zhuǎn)移197–206。這些早期的免疫治療試驗(yàn)具有探索性質(zhì)，僅在少數(shù)晚期NPC患者中觀察到客觀腫瘤反應(yīng)。
自體EBV特異性CTL療法是唯一達(dá)到III期評估的策略，在VANCE試驗(yàn)（NCT02578641）中進(jìn)行了評估。該試驗(yàn)比較了鉑-吉西他濱與或不與同期自體EBV特異性CTLs作為R/M NPC患者的一線治療，結(jié)果尚未公布。
目前，最活躍的臨床研究集中在抗PD-1或抗PD-L1抗體上。
到目前為止，共有：
- 六種抗PD-1抗體（派姆博利單抗208、納武單抗209、托里帕利單抗210、卡瑞利珠單抗211、替西利珠單抗212和辛西單抗（NCT03700476））
- 兩種抗PD-L1抗體（阿特珠單抗213和杜瓦盧單抗（NCT04447612））
- 兩種針對PD-1和CTLA4的雙特異性抗體（XmAb20717（NCT03517488）和AK104（NCT04220307））
- 一種針對PD-1和LAG3的雙特異性抗體（XmAb22841（NCT03849469））
- 一種雙功能融合蛋白（Bintrafusp alfa（NCT04396886），包含與TGFβ受體II型可溶性細(xì)胞外域結(jié)合的抗PD-1抗體）正在或已在晚期NPC患者中進(jìn)行評估。
這些研究中大多數(shù)報(bào)告的是抗PD-1或抗PD-L1單藥治療的單臂II期試驗(yàn)（補(bǔ)充表6）15,208–214。這些試驗(yàn)的結(jié)果被匯總在一個元分析中，該分析報(bào)告了接受抗PD-1抗體治療的患者的客觀反應(yīng)率（ORR）為27%，1年無進(jìn)展生存率（PFS）為25%，1年總生存率（OS）為61%215。
在這些研究中，大多數(shù)患者是根據(jù)PD-L1表達(dá)狀態(tài)選擇的；值得注意的是，在NCI-9742 II期研究中，18名PD-L1陽性腫瘤患者中有6名（33%）對nivolumab有反應(yīng)，而23名PD-L1陰性腫瘤患者中只有3名（13%）有反應(yīng)（非統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著趨勢）209。
兩項(xiàng)隨機(jī)多中心研究比較了抗PD-1抗體與醫(yī)生選擇的化療在鉑類耐藥R/M NPC的后續(xù)治療線中的療效。隨機(jī)II期研究Spartalizumab未能達(dá)到其PFS的主要終點(diǎn)216，而III期KEYNOTE122試驗(yàn)已完成入組，結(jié)果尚未公布（NCT02611960）。
與其他實(shí)體瘤一致217，NPC中抗PD-1或抗PD-L1抗體的臨床開發(fā)可以分為兩大類：將這些免疫檢查點(diǎn)抑制劑與細(xì)胞毒性治療（化療或放療）結(jié)合，或與針對其他免疫檢查點(diǎn)（如CTLA4、IDO或LAG3）的藥物結(jié)合。
在姑息治療環(huán)境中，幾項(xiàng)值得注意的III期研究比較了鉑-吉西他濱與或不與同期抗PD-1抗體在R/M NPC的一線治療中的療效，可能會有改變實(shí)踐的結(jié)果：這些研究中包括一項(xiàng)安慰劑對照的試驗(yàn)。
總的來說，免疫治療在鼻咽癌中的應(yīng)用正迅速發(fā)展，隨著更多的臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)的公布，對于NPC患者的治療選擇將更加豐富和精準(zhǔn)。
同時，免疫治療與其他治療方法的結(jié)合可能為NPC患者提供更好的治療效果。然而，仍需進(jìn)一步的研究來確定最佳的免疫治療策略，以及這些策略在不同亞型NPC患者中的療效和安全性。
八、個性化治療的生物標(biāo)志物
8-1：血漿EBV DNA
血漿EBV DNA作為EBV相關(guān)NPC的典型液體活檢，得益于特定實(shí)時定量PCR檢測方法的發(fā)展43。
關(guān)于血漿EBV DNA作為NPC生物標(biāo)志物的開發(fā)歷程，已有大量文獻(xiàn)進(jìn)行了詳細(xì)回顧219,220。在本綜述中，作者關(guān)注的是在五個關(guān)鍵領(lǐng)域擴(kuò)大其應(yīng)用時面臨的最相關(guān)挑戰(zhàn)：
- 篩查
- 治療前分期和風(fēng)險(xiǎn)分層
- 指導(dǎo)誘導(dǎo)或輔助化療的個性化
- 治療后復(fù)發(fā)監(jiān)測
- 評估姑息系統(tǒng)性治療的反應(yīng)
血漿EBV DNA的大量文獻(xiàn)中最引人注目的觀察之一是，在治愈性放療的不同時間點(diǎn)，定義臨床有意義的血漿EBV DNA水平的閾值存在顯著的變異性。
此外，一項(xiàng)包含27,235名患者的元分析顯示，幾乎所有報(bào)道的EBV DNA閾值（拷貝/ml）在放療前或后都與生存結(jié)果有統(tǒng)計(jì)學(xué)相關(guān)性，盡管相關(guān)程度不同221。
三項(xiàng)前瞻性研究探討了將血漿EBV DNA作為TNM分期標(biāo)準(zhǔn)或治療后預(yù)后預(yù)測中的分層因素，這些研究采用了截然不同的血漿EBV DNA陽性的定義閾值，以及不同的測試時間點(diǎn)和間隔222–224。
例如，作者的團(tuán)隊(duì)結(jié)合了放療后血漿EBV DNA和TNM分期（根據(jù)AJCC第七版分類的II–IVB期），并通過遞歸分區(qū)分析將患者分為三個組，這三個組的預(yù)后價值優(yōu)于TNM分期或放療后EBV DNA單獨(dú)222。因此，國際社會需要努力就評估血漿EBV DNA的標(biāo)準(zhǔn)達(dá)成共識，并制定國際實(shí)踐指南。
血漿EBV DNA在指導(dǎo)局部區(qū)域晚期NPC患者選擇輔助和誘導(dǎo)化療方面的作用是一個活躍的研究領(lǐng)域。例如，NRG-HN001研究（NCT02135042）正在探討這個問題，該研究通過隨機(jī)分配檢測到血漿EBV DNA的患者，分別接受順鉑-5-氟尿嘧啶或吉西他濱-紫杉醇的三或四周期治療，未檢測到血漿EBV DNA的患者則隨機(jī)分配接受順鉑-5-氟尿嘧啶或觀察225。
一些研究者采用了一種適應(yīng)性方法，利用EBV DNA指導(dǎo)誘導(dǎo)化療。
例如，Lv等人在一組統(tǒng)一治療的患者中使用治療期間EBV DNA監(jiān)測，并發(fā)現(xiàn)患者之間的病毒拷貝數(shù)清除存在顯著的個體間異質(zhì)性，并根據(jù)血漿EBV DNA清除定義了四種主要的反應(yīng)表型226。這些表型（被稱為早期反應(yīng)者、中間反應(yīng)者、晚期反應(yīng)者和治療抵抗型）與無病生存終點(diǎn)密切相關(guān)，因此，其使用可以為個體患者實(shí)時調(diào)整治療鋪平道路226。
這一概念正在一項(xiàng)觀察性隊(duì)列研究（NCT03855020）和多中心隨機(jī)EP-STAR研究中前瞻性測試（NCT04072107），其中被認(rèn)為處于中間反應(yīng)狀態(tài)的患者將隨機(jī)分配接受輔助的甲氨蝶呤或免疫檢查點(diǎn)抑制劑辛西單抗。
8-2：其他生物標(biāo)志物
PD-L1作為NPC的生物標(biāo)志物使用受限，主要由于缺乏定義臨床有意義閾值、選擇檢測方法和最佳分析方法的一致性227–232。
一項(xiàng)元分析未顯示PD-L1表達(dá)與NPC的總生存率（OS）之間存在統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著相關(guān)性231。考慮到其他癌癥中聯(lián)合陽性評分和腫瘤比例評分的臨床實(shí)用性，使用22C3的免疫組織化學(xué)染色對98例原發(fā)性NPC樣本進(jìn)行了試點(diǎn)研究。
結(jié)果顯示，具有≥1%、≥10%和≥50%聯(lián)合陽性評分的腫瘤百分比分別為91.8%、46.9%和21.4%，而具有≥1%、≥10%和≥50%腫瘤比例評分的腫瘤百分比分別為55.1%、29.6%和13.2%（K.-W.L., 未發(fā)表的數(shù)據(jù)）。盡管NCI-9721研究中的nivolumab數(shù)據(jù)顯示，腫瘤表達(dá)PD-L1（>1%）的患者可能具有更高的客觀反應(yīng)率（ORR）的趨勢209,233，但PD-L1表達(dá)在指導(dǎo)NPC治療中的預(yù)測作用仍需定義。
預(yù)測性生物標(biāo)志物，如微衛(wèi)星不穩(wěn)定性、腫瘤突變負(fù)擔(dān)和可操作的熱點(diǎn)突變，在NPC中非常罕見：<2%的NPC具有微衛(wèi)星不穩(wěn)定性表型，只有1.1%的未分化NPC具有>10個突變/Mb的腫瘤突變負(fù)擔(dān)234。在一項(xiàng)小規(guī)模隊(duì)列研究中，接受抗PD-1或抗PD-L1抗體的攜帶PDL1基因擴(kuò)增的實(shí)體瘤患者的ORR為66.7%；然而，只有5.1%的NPC患者具有這種遺傳變異234。
基于微RNA、DNA甲基化、mRNA基因表達(dá)、免疫檢查點(diǎn)和環(huán)狀RNA的遺傳特征在NPC中都有預(yù)后意義235–239，但這些特征的臨床實(shí)用性仍需定義，目前只有少數(shù)特征在獨(dú)立的臨床隊(duì)列中得到了驗(yàn)證。
值得注意的是，兩個不同的微RNA特征使能夠根據(jù)大訓(xùn)練集和內(nèi)部驗(yàn)證集的患者樣本計(jì)算與生存相關(guān)的風(fēng)險(xiǎn)評分235和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移235,240。然而，這些發(fā)現(xiàn)在大規(guī)模多中心前瞻性研究中的驗(yàn)證對于確認(rèn)其在NPC患者臨床管理中的效用至關(guān)重要。
同樣，新的成像標(biāo)志物的臨床應(yīng)用仍需定義，盡管有幾個有希望的標(biāo)志物可以在治療開始前或早期根據(jù)掃描預(yù)測反應(yīng)。這些標(biāo)志物包括18F-FDG-PET241,242、擴(kuò)散加權(quán)成像的功能MRI標(biāo)志物243–245、動態(tài)對比增強(qiáng)MRI246和酰胺質(zhì)子轉(zhuǎn)移成像247以及新的淋巴結(jié)體積和額外結(jié)外擴(kuò)展的形態(tài)學(xué)標(biāo)準(zhǔn)114,248。
九、結(jié)論
盡管在過去二十年里，NPC的治療技術(shù)取得了進(jìn)步，治療方法也迅速發(fā)展，但大多數(shù)患者仍呈現(xiàn)局部區(qū)域晚期疾病；因此，在流行地區(qū)實(shí)施篩查計(jì)劃應(yīng)成為優(yōu)先事項(xiàng)。近年來，包括ASCO、ESMO和CSCO在內(nèi)的幾個學(xué)術(shù)團(tuán)體已發(fā)布了臨床實(shí)踐指南108,249。
化療仍是局部區(qū)域晚期NPC治療的重要組成部分，尤其是在與放療聯(lián)合使用時。鉑-吉西他濱已確立為R/M NPC一線治療的首選化療方案。在一線姑息化療且無進(jìn)展的初診轉(zhuǎn)移性疾病的患者中，局部區(qū)域放療可能會提高OS，并可能成為新的標(biāo)準(zhǔn)治療。
全外顯子測序研究表明，NPC中可操作性改變的普遍性較低，但有助于闡明NPC的基因組景觀，揭示了幾個潛在的新靶點(diǎn)，如CDK4/6、BCL3和MAT2A。NPC是一種“免疫熱”腫瘤，單用抗PD-1或抗PD-L1抗體與鉑類耐藥疾病中的持久反應(yīng)相關(guān)。在局部區(qū)域晚期和R/M NPC的環(huán)境中，抗PD1或抗PD-L1抗體在組合療法中的使用目前是一個研究熱點(diǎn)。
許多生物標(biāo)志物已被發(fā)現(xiàn)對NPC具有預(yù)后意義，但它們在指導(dǎo)治療中的作用仍需定義。血漿EBV DNA仍然是NPC中最具有臨床價值的生物標(biāo)志物，多個正在進(jìn)行的研究正在評估其在指導(dǎo)治療中的作用。隨著NPC研究步伐的加快，通過許多范式改變性的突破，患者和將他們的護(hù)理托付給醫(yī)療保健提供者和臨床試驗(yàn)調(diào)查員的臨床試驗(yàn)參與者們的希望終將實(shí)現(xiàn)。