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GAABind 作者是蘇州大學(xué)的生物基礎(chǔ)與醫(yī)學(xué)院, 期刊是 Briefings in Bioinformatics, 2024, 25(1), 1–14。GAABind 是一個基于注意力的幾何感知蛋白-小分子結(jié)合模式與親和力預(yù)測模型,可以捕捉小分子和蛋白的幾何、拓?fù)浣Y(jié)構(gòu)特征以及相互作用。使用 PDBBind2020 和 CASF2016 作為訓(xùn)練數(shù)據(jù)集,可以達到 82% 的結(jié)合模式預(yù)測能力,親和力的預(yù)測的皮爾森相關(guān)系數(shù)為 0.803。

一、背景介紹

GAABind 來源于蘇州大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)與生物科學(xué)學(xué)院的胡廣教授為通訊作者的文章:《GAABind: a geometry-aware attention-based network for accurate protein–ligand binding pose and binding affinity prediction》。文章鏈接:https://academic.oup.com/bib/article/25/1/bbad462/7473491 。該文章在 2023 年 11 月 22 日發(fā)表于 《Briefings in Bioinformatics》 上。

準(zhǔn)確預(yù)測結(jié)合構(gòu)象和結(jié)合親和力是計算方法理解蛋白質(zhì)-配體相互作用的關(guān)鍵挑戰(zhàn)。傳統(tǒng)的分子對接工具在構(gòu)象搜索采樣時需要很高的計算成本?,F(xiàn)有的深度學(xué)習(xí)方法在分子表示學(xué)習(xí)和分子間相互作用建模方面也不盡人意。為此,作者提出了 GAABind ,這是一種幾何感知的基于注意力的深度學(xué)習(xí)模型,能夠在多任務(wù)學(xué)習(xí)框架內(nèi)有效預(yù)測口袋-配體結(jié)合構(gòu)象結(jié)合親和力。GAABind 全面捕捉了結(jié)合口袋和配體的幾何和拓?fù)涮匦裕⒉捎帽磉_性強的分子表示學(xué)習(xí)來建模分子內(nèi)相互作用。此外,GAABind 熟練地學(xué)習(xí)分子間的多體相互作用,并通過精心設(shè)計的網(wǎng)絡(luò)模擬配體在與蛋白質(zhì)相互作用過程中動態(tài)的構(gòu)象適應(yīng)。

作者在 PDBbind v2020 上訓(xùn)練了 GAABind,并在 CASF 2016數(shù)據(jù)集上進行了評估。結(jié)果表明 GAABind 在結(jié)合構(gòu)象預(yù)測中的成功率達到 82.8%,而預(yù)測的結(jié)合親和力與實驗值之間的皮爾遜相關(guān)系數(shù)高達 0.803 。此外,作者還評估了 GAABind 在嚴(yán)重急性呼吸綜合癥冠狀病毒 2 型主要蛋白酶交叉對接數(shù)據(jù)集上的表現(xiàn)。在該評估中,GAABind 在結(jié)合構(gòu)象預(yù)測中的成功率達到 76.5%,并在結(jié)合親和力預(yù)測中與所有基準(zhǔn)方法相比,獲得了最高的皮爾遜相關(guān)系數(shù)。

二、模型介紹

理解蛋白質(zhì)-配體相互作用是藥物開發(fā)中的一個重要步驟。由于實驗方法的花費和時間成本較高,所以計算方法已經(jīng)成為一種新的研究范式。計算識別蛋白質(zhì)-配體相互作用的三個主要問題包括準(zhǔn)確預(yù)測:(1) 結(jié)合位點:蛋白質(zhì)表面配體可以結(jié)合的特定區(qū)域;(2) 結(jié)合構(gòu)象:配體結(jié)合其靶蛋白時所采用的特定取向和構(gòu)象;(3) 結(jié)合親和力:相互作用的強度。

分子對接是一種廣泛用于預(yù)測蛋白質(zhì)-配體的結(jié)合構(gòu)象和結(jié)合親和力的計算方法。傳統(tǒng)的對接工具通過兩個主要操作來預(yù)測蛋白質(zhì)-配體的結(jié)合構(gòu)象和結(jié)合親和力:構(gòu)象采樣和評分。

近年來,提出了許多基于深度學(xué)習(xí)的評分函數(shù),預(yù)測結(jié)合親和力。基于蛋白-小分子復(fù)合物的模型利用從蛋白質(zhì)-配體結(jié)合結(jié)構(gòu)中獲取的分子間相互作用信息,通常優(yōu)于無復(fù)合物模型。然而,大多數(shù)蛋白質(zhì)-配體復(fù)合物結(jié)構(gòu)并不可用,通過實驗方法或?qū)蛹夹g(shù)獲取復(fù)合物結(jié)構(gòu)涉及高昂的成本和勞力。

只有少數(shù)基于深度學(xué)習(xí)的方法專門用于蛋白質(zhì)-配體結(jié)合構(gòu)象預(yù)測,包括 DeepDock、EDM-Dock、TankBind 和 Uni-Mol。這些方法通常由兩個階段組成。第一階段專注于學(xué)習(xí)分子表示,而第二階段則建模分子間相互作用,以預(yù)測蛋白質(zhì)與配體之間的原子距離。預(yù)測的分子間距離隨后被用于通過差分進化、反向傳播或距離幾何優(yōu)化等策略生成結(jié)合構(gòu)象。

在第一階段,DeepDock、EDM-Dock 和 TankBind使用圖模型來表示分子。然而,圖模型面臨過度平滑和捕捉長距離依賴性困難等挑戰(zhàn)。相比之下,Uni-Mol 結(jié)合了原子和成對表示與基于變換器的網(wǎng)絡(luò),建模分子的 3D 結(jié)構(gòu)。然而,輸入的成對表示僅包含原子對之間的幾何距離,缺乏對分子關(guān)鍵 2D 拓?fù)湫畔⒌恼?。此外,成對表示僅從原子表示中接收更新的注意力權(quán)重,忽略了分子表示學(xué)習(xí)中成對之間的多體相互作用。

進入第二階段,DeepDock 和 EDM-Dock 以成對方式連接分子圖的節(jié)點特征,然后將其輸入多層感知器以預(yù)測分子間距離。然而,這種簡單的特征連接方法未能充分捕捉分子間相互作用的復(fù)雜性。Uni-Mol 將學(xué)習(xí)到的分子表示連接成口袋-配體復(fù)合物表示,隨后作為整體分子通過基于變換器的網(wǎng)絡(luò)預(yù)測原子距離,對分子間和分子內(nèi)相互作用沒有區(qū)別對待。TankBind 使用分子圖的節(jié)點特征初始化口袋-配體相互作用嵌入,并使用一個結(jié)合分子內(nèi)距離圖的三角函數(shù)模塊對其進行更新。雖然三角函數(shù)模塊整合了分子內(nèi)幾何約束,但分子內(nèi)距離圖的使用并未全面整合分子內(nèi)相互作用。

為了解決當(dāng)前方法的局限性,作者提出了 GAABind,這是一種幾何感知的基于注意力的網(wǎng)絡(luò),用于同時預(yù)測蛋白質(zhì)-配體的結(jié)合構(gòu)象和結(jié)合親和力。

3D 結(jié)構(gòu)在分子相互作用中發(fā)揮的重要作用,這促使作者將幾何感知注意力納入模型。這一機制通過整合幾何信息擴展了傳統(tǒng)的注意力模型,從而增強了原子間相互作用的建模,并實現(xiàn)了配體與蛋白質(zhì)之間物理上合理的幾何關(guān)系的學(xué)習(xí)。在 GAABind 中,作者利用原子和成對嵌入進行分子表示。原子嵌入用于表示分子中的每個原子,而成對嵌入則表示原子對之間的關(guān)系。GAABind 的核心在于原子-成對注意編碼塊和互交塊。前者專注于學(xué)習(xí)富有表現(xiàn)力的分子表示,而后者有效建??诖c配體之間的互相作用。通過利用這些組件,GAABind 對口袋-配體對距離、配體對距離和蛋白質(zhì)-配體結(jié)合親和力進行預(yù)測?;陬A(yù)測的距離,作者采用簡單高效的反向傳播方法生成配體的結(jié)合構(gòu)象。在 CASF 2016 基準(zhǔn)數(shù)據(jù)集上的實驗表明,GAABind 在結(jié)合構(gòu)象預(yù)測方面的表現(xiàn)優(yōu)于其他先進的基準(zhǔn)方法。此外,GAABind 在預(yù)測結(jié)合親和力方面表現(xiàn)相當(dāng),且不依賴于蛋白質(zhì)-配體復(fù)合物結(jié)構(gòu)作為輸入。

文章的主要貢獻如下:

(1)作者引入了原子-成對注意編碼塊(Atom–Pair Attentive Encoding Block),這是一種用于富有表現(xiàn)力的分子表示學(xué)習(xí)的新方法。在該塊中,原子和成對嵌入交替更新并相互通信,促進了輸入分子的分子內(nèi)相互作用的全面編碼。

(2) 為有效建模口袋與配體之間的互相作用,作者提出了互交塊( Mutual Interaction Block)。該塊涉及一個迭代過程,包括口袋/配體到復(fù)合物、復(fù)合物自更新和復(fù)合物到配體的信息流階段,從而實現(xiàn)對對接過程的有效和動態(tài)建模。

(3) 通過結(jié)合原子-成對注意編碼和互交塊,作者提出了 GAABind,這是一個強大的框架,用于預(yù)測口袋-配體結(jié)合構(gòu)象和結(jié)合親和力。實驗結(jié)果表明 GAABind 在這兩項任務(wù)中的穩(wěn)健表現(xiàn)。

2.1 模型框架

GAABind 的整體架構(gòu)如下圖所示。給定一個已知 3D 結(jié)構(gòu)的結(jié)合口袋和處于任何未結(jié)合(apo)構(gòu)象的配體,首先提取輸入分子的特征,并采用原子-成對注意編碼塊(Atom–Pair Attentive Encoding Block)為每個分子獲取原子和成對嵌入。隨后,通過整合口袋和配體的原子嵌入來初始化口袋-配體復(fù)合物對嵌入。接著,采用互交塊( Mutual Interaction Block)基于分子間相互作用迭代更新復(fù)合物對和配體對嵌入。利用這些更新后的成對嵌入,GAABind 在預(yù)測塊(Prediction Block)中對復(fù)合物對距離、配體對距離和輸入的結(jié)合親和力進行預(yù)測。通過預(yù)測的復(fù)合物對距離和配體對距離,可以使用簡單高效的反向傳播方法生成配體的3D結(jié)合構(gòu)象。

模型的關(guān)鍵模塊是原子-成對注意編碼塊(Atom–Pair Attentive Encoding Block)、互交塊( Mutual Interaction Block)和預(yù)測塊(Prediction Block)等。接下來主要介紹這幾個模塊。

2.1.1 原子-成對注意編碼塊

原子對注意編碼塊從嵌入初始化層開始,在這里,利用輸入分子的提取特征初始化每個分子的原子和對嵌入。接著,交替使用原子注意層和對注意層來更新原子和對嵌入。結(jié)合口袋和配體的原子對注意編碼塊共享相同的架構(gòu),但權(quán)重不同。

對于嵌入初始化層,為了減少計算負(fù)擔(dān),僅考慮每個分子中的重原子。原子嵌入是使用基于輸入原子特征的嵌入矩陣初始化的。對于對嵌入初始化,作者采用 Zhou 等人提出的空間位置編碼方法來捕捉分子的幾何特性。這種方法利用一種對配對類型敏感的高斯核來嵌入所有原子對的歐幾里得距離。此外,原子之間的鍵特征也被納入對嵌入中,這些特征包含重要的化學(xué)和拓?fù)湫畔?。因此,使用的特征對全局旋轉(zhuǎn)和位移是不變的。

如下圖所示,作者在原子注意力層中使用多頭自注意力(MHA),以全面捕捉局部和全局的原子間關(guān)系。對嵌入作為偏置項被納入,以增強注意力機制,提供來自原子對的上下文信息。此外,原子之間的注意力權(quán)重被用來更新對嵌入,從而促進原子與其對應(yīng)對之間的有效交流。

對注意力層操作對嵌入,以建模對之間的多體相互作用。在對嵌入的更新中,保持幾何一致性(例如三角不等式)至關(guān)重要,因為它表示關(guān)于原子的成對信息。受到 AlphaFold 2 中使用的 Evoformer 框架的啟發(fā),作者設(shè)計了兩個模塊來有效更新對嵌入。

第一個模塊稱為自三角更新模塊,如下圖 A 所示,它結(jié)合了 AlphaFold2 提出的“具有外向邊的三角乘法更新”和“具有內(nèi)向

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