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一、文章背景介紹
DiffHopp模型發(fā)表在ICML 2023 Workshop on Computational Biology（簡稱：2023 ICML-WCB）上的文章。第一作者是劍橋計算機(jī)系的Jos Torge。
DiffHopp是一個專門針對骨架躍遷任務(wù)而訓(xùn)練的E3等變條件擴(kuò)散模型。此外，DiffHopp使用了更具有幾何表達(dá)力的圖神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)GVP模型。DiffHopp模型針對給定蛋白質(zhì)-配體復(fù)合物，使用等變擴(kuò)散模型從以官能團(tuán)和蛋白質(zhì)袋為條件的骨架分布中對骨架進(jìn)行采樣。 所得骨架與官能團(tuán)合并以形成骨架躍遷配體。
（有趣的是，我在生成分子的代碼中，并沒有看到輸入官能團(tuán)的參數(shù)。官能團(tuán)不知道是怎么識別的？估計在數(shù)據(jù)處理的代碼中，需要仔細(xì)看看）
關(guān)于骨架躍遷任務(wù)，作者認(rèn)為是：保留了原始支架的基本分子特征，同時引入新的化學(xué)元素或結(jié)構(gòu)特征以增強(qiáng)效力、選擇性或生物利用度。分子結(jié)構(gòu)中間區(qū)域都會發(fā)生改變，但是做兩側(cè)的基團(tuán)不發(fā)生變化或者少量變化。換句話說，骨架躍遷需要通常需要重新設(shè)計大部分分子。如下圖所示。
這一點(diǎn)與我們之前介紹的其他模型明顯不同，Difflinker，Dlinker，Delinker, DEVELOP都是僅修改指定的分子中間一小段。而DiffHopp是不能指定特定的分子區(qū)域，同時分子修改區(qū)域很大，兩側(cè)的功能基團(tuán)的位置也會發(fā)生變化。但這一點(diǎn)其實是不利的，因為在做骨架躍遷項目時，我們希望生成的分子具有晶體分子一樣的性質(zhì)，里面就包括，類似的結(jié)合模式和形狀。當(dāng)功能基團(tuán)的位置發(fā)生變化了，很可能原先的相互作用模式被改變了，生成的分子也就沒有被相信的理由了。沒辦法，項目就是這樣子，可以相信一個可能對的東西，但是絕對不會信一個AI的觀察，畢竟現(xiàn)在AI的觀察還是不完善的。
作者以6bqd作為例子，生成了10個分子，然后進(jìn)行VINA打分。最優(yōu)打分的分子的docking score為-10.4明顯小于參考分子的-9.4，如下圖所示。功能基團(tuán)為紅色標(biāo)記區(qū)域。
作者對測試集體系都做了DiffHopp模型的骨架躍遷設(shè)計，并使用vina評估打分，結(jié)果如下表。DiffHopp模型的結(jié)果要優(yōu)于GVP和ENGG等模型使用inpainting模式的結(jié)果，特別是在分子成藥性QED和結(jié)合力 vina score上。同時也驗證了使用GVP模型的擴(kuò)散模型 (DiffHopp)比使用ENGG模型的擴(kuò)散模型（DiffHopp-EGNN）生成的分子更具有優(yōu)勢（DiffHopp vs. DiffHopp-EGNN）
但是根據(jù)作者的結(jié)果，生成分子的QED、SA分?jǐn)?shù)，和vina score打分上僅比測試集的數(shù)據(jù)分布好一些，說明生成的骨架躍遷分子要優(yōu)于參考分子，模型在某些體系上捕捉到了額外的蛋白分子相互作用。但結(jié)果并不顯著。
二、代碼復(fù)制與環(huán)境安裝
復(fù)制項目代碼
git clone https://github.com/jostorge/diffusion-hopping.git創(chuàng)建conda環(huán)境和安裝相應(yīng)的包
#安裝環(huán)境
conda env create -f environment.yml
#激活環(huán)境
conda activate diffusion_hopping注意，可能由于cuda版本以及系統(tǒng)的原因，導(dǎo)致安裝的pytorch可能是cpu版本需要重新安裝pytorch。
安裝reduce
reduce是用于蛋白質(zhì)中H原子處理的包，可以加氫也可以刪除氫，同時也可以對氨基酸做一些處理，例如HIS。reduce的安裝可以參考：GitHub - rlabduke/reduce: Reduce - tool for adding and correcting hydrogens in PDB files.
也可以安裝AMBERTools，使用AMBERTools中的reduce替代， 然后將reduce軟連接出來。
AMBERTools的安裝方法：?
conda install -c conda-forge ambertools=23軟連接方法：在~/.bashrc文件中添加如下行
alias reduce='~/anaconda3/envs/AmberTools23/bin/reduce'安裝Qvina，選裝。（僅在分子評估部分使用）
這里略過
安裝mgltools
conda install mgltools -c bioconda三、案例測試（1）
作者在代碼中自帶了一個體系，1a0q，路徑為：
./tests_data/complexes/1a0q口袋和分子結(jié)構(gòu)見下圖：
使用如下命令生成100個新骨架躍遷分子：
python generate_scaffolds.py \
--input_molecule ./tests_data/complexes/1a0q/ligand.sdf \
--input_protein ./tests_data/complexes/1a0q/protein.pdb \
--num_samples 100 \
--output test_data_results生成的分子保存在自動創(chuàng)建的 ./test_data_results文件夾內(nèi)。其中，只產(chǎn)生了100個sdf文件，對應(yīng)100個分子。生成過程不存在不合格的分子。
先簡單查看幾個生成的分子，如下圖。生成的分子與參考分子并沒有明顯的變化，只有在口袋內(nèi)側(cè)的苯環(huán)發(fā)生了角度旋轉(zhuǎn)。這一結(jié)果來說，DiffHopp模型對于這個體系的骨架躍遷就失敗了。很有可能是代碼在識別scaffold區(qū)域時，只識別到了苯環(huán)，而在生成scaffold時也只生成了苯環(huán)。
另外，所有生成的分子均為23個重原子數(shù)，與參考分子完全相同。側(cè)面也說明，DiffHopp生成的分子和SBDD等分子生成模型，或者Difflinker等骨架躍遷模型的inpainting模式類似，并不改變生成分子的原子數(shù)量。模型時調(diào)整原子的位置及其元素種類，而生成新的分子。
生成分子的視頻如下：
DiffHopp_1a0q
四、案例測試（2）
有請我們骨架躍遷模型的老演員，3FI3。
分子的二維結(jié)構(gòu)：
將3FI3體系的口袋和分子分別保存為pocket.pdb和ligand.sdf，然后上傳至./tests_data/complexes/3FI3目錄中。然后執(zhí)行如下命令生成分子：
python generate_scaffolds.py \
--input_molecule ./tests_data/complexes/3FI3/ligand.sdf \
--input_protein ./tests_data/complexes/3FI3/pocket.pdb \
--num_samples 100 \
--output test_data_results-2運(yùn)行結(jié)束后，生成的分子保存在./test_data_results-2文件夾內(nèi)。一共生成了98個分子，有2個分子在生成過程中失敗。
先簡單查看一下生成的分子嗎，隨機(jī)挑了6個，如下圖：
從上圖中，DiffHopp模型在骨架躍遷的時候，生了大量的新穎結(jié)構(gòu)的分子，分子也能比較好的放置在口袋中，沒有與口袋發(fā)生嚴(yán)重的碰撞。值得注意的是，分子兩端的三氟苯和苯環(huán)片段的結(jié)構(gòu)并沒有發(fā)生變化，同時，整個分子的所有片段都有一定程度的位移。顯然，這些生成的分子是需要進(jìn)行進(jìn)一步的篩選和處理的。
以下是生成分子的視頻。
DiffHopp_3FI3
五、總結(jié)
DiffHopp是一種專門針對骨架躍遷的訓(xùn)練出來的AI工具。整體看來效果還行。偶爾能生成比參考分子結(jié)合力更好的分子。
與之前介紹的Difflinker，Delinker, DEVELOP等不同，DiffHopp骨架躍遷部分不能指定，且范圍更大，且兩端的功能基團(tuán)的位置也會發(fā)生變化，更接近分子生成方法中的inpainting技術(shù)。
此外，由于作者提供的checkpoint并非基于口袋的全原子模型訓(xùn)練的，因此，模型性能比較差。最好能自己訓(xùn)練一個口袋全原子的版本。
注：作者提供的代碼非常全面，從數(shù)據(jù)處理到訓(xùn)練模型，到生成分子評估，應(yīng)有盡有，值得好好學(xué)習(xí)，加以改進(jìn)。畢竟，那么全的代碼，還可以順利安裝不需要修改代碼的AIDD項目，在github上真不多見。