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2021年10月6日，《Nat Commun》雜志發(fā)表了題為“Pig genome functional annotation enhances the biological interpretation of complex traits and human disease”的研究論文，該研究通過(guò)對(duì)豬的腸相關(guān)組織（胃、空腸、十二指腸、回腸、結(jié)腸、盲腸）進(jìn)行ChIP-seq、ATAC-seq、RRBS、RNA-seq等實(shí)驗(yàn)，對(duì)豬基因組的系統(tǒng)功能注釋顯著增強(qiáng)了對(duì)豬復(fù)雜性狀和人類(lèi)疾病遺傳控制的理解。

標(biāo)題：Pig genome functional annotation enhances the biological interpretation of complex traits and human disease

時(shí)間：2021.10.06

期刊：nature communications

影響因子：IF 17.694

技術(shù)平臺(tái)：ChIP-seq、ATAC-seq、RRBS、RNA-seq等

樣本實(shí)驗(yàn)：

從兩頭6月齡的同窩約克公豬身上收集五個(gè)腸相關(guān)組織（胃、空腸、十二指腸、回腸、結(jié)腸）和兩頭5月齡的雌性雜交豬（約克郡-漢普郡雜交）身上收集盲腸組織樣本。樣本采集后首先在液氮中快速冷凍，然后在–80°C下儲(chǔ)存直至進(jìn)行ChIP-seq、ATAC-seq、RRBS、RNA-seq實(shí)驗(yàn)，實(shí)驗(yàn)設(shè)置兩個(gè)生物學(xué)重復(fù)。

ChIP-seq：對(duì)快速冷凍組織樣品進(jìn)行ChIP-seq（H3K4me3，H3K4me1，H3K27ac和H3K27me3）實(shí)驗(yàn)。

ATAC-seq：對(duì)從冷凍組織樣本中生成的和冷凍保存的細(xì)胞核進(jìn)行ATAC-seq實(shí)驗(yàn)。

RRBS：從冷凍組織中提取DNA進(jìn)行簡(jiǎn)化基因組甲基化測(cè)序（RRBS）。

RNA-seq：從速凍組織中分離出總RNA進(jìn)行轉(zhuǎn)錄組測(cè)序（RNA-seq）。

六個(gè)腸相關(guān)組織（胃、空腸、十二指腸、回腸、結(jié)腸、盲腸）的ChIP-seq（H3K4me3，H3K4me1、H3K27ac、H3K27me3、input對(duì)照），ATAC-seq，RRBS和RNA-seq共生成95個(gè)新數(shù)據(jù)集。

另外整合了FAANG試點(diǎn)項(xiàng)目（PRJEB14330）八個(gè)組織（脂肪、小腦、腦皮層、下丘腦、肝、肺、肌肉和脾臟）現(xiàn)有ChIP-seq（H3K4me3、H3K4me1、H3K27ac、H3K27me3、CTCF，input對(duì)照）、ATAC-seq、RRBS和RNA-seq的144個(gè)豬表觀基因組數(shù)據(jù)集，以及公開(kāi)數(shù)據(jù)集（PRJEB27364）的4個(gè)Hi-C豬肝數(shù)據(jù)集。

研究摘要：

牲畜基因組的功能注釋對(duì)于理解支撐具有經(jīng)濟(jì)重要性的復(fù)雜性狀、適應(yīng)性進(jìn)化和比較基因組學(xué)的分子機(jī)制至關(guān)重要。本研究通過(guò)整合223個(gè)表觀基因組和轉(zhuǎn)錄組數(shù)據(jù)集（共14個(gè)生物學(xué)上的重要組織），提供迄今為止最全面的豬（Sus scrofa）調(diào)控元件目錄。研究人員通過(guò)對(duì)15種不同染色質(zhì)狀態(tài)進(jìn)行功能注釋并定義其組織特異性調(diào)控活性以系統(tǒng)性描述不同組織的動(dòng)態(tài)表觀遺傳景觀。研究表明與豬的復(fù)雜性狀和適應(yīng)性進(jìn)化相關(guān)的基因組變化在活性啟動(dòng)子和增強(qiáng)子中顯著富集。此外研究還揭示了亞洲豬和歐洲豬馴化過(guò)程之間不同的組織特異性調(diào)控選擇。與人和小鼠表觀基因組相比，豬的調(diào)控元件在快速和緩慢進(jìn)化的DNA序列中比在豬、小鼠和人的中等進(jìn)化中保守。最后通過(guò)整合47個(gè)人類(lèi)全基因組關(guān)聯(lián)研究（GWAS）數(shù)據(jù)，提供了關(guān)于組織特異性調(diào)控保守的生物學(xué)見(jiàn)解。證明了根據(jù)性狀，小鼠或豬可能是更適合不同復(fù)雜性狀和疾病的生物醫(yī)學(xué)模型。

結(jié)果圖形

（1）數(shù)據(jù)摘要

整合豬14個(gè)主要組織的223個(gè)全基因組測(cè)序數(shù)據(jù)集，其中通過(guò)染色質(zhì)免疫沉淀測(cè)序（ChIP-seq）檢測(cè)四種組蛋白修飾（H3K4me3、H3K4me1、H3K27ac和H3K27me3）、通過(guò)染色質(zhì)轉(zhuǎn)座酶可及性測(cè)序（ATAC-seq）檢測(cè)轉(zhuǎn)座酶可及的染色質(zhì)、通過(guò)減少代表性重亞硫酸鹽測(cè)序（RRBS）檢測(cè)DNA甲基化水平、通過(guò)RNA-seq進(jìn)行基因表達(dá)。在對(duì)樣本進(jìn)行比對(duì)和過(guò)濾后，共生成約9 billion的比對(duì)reads，平均比率為68.81%。在14個(gè)組織中，共獲得H3K4me3、H3K4me1、H3K27ac、H3K27me3和ATAC的平均peaks分別為32387、106849、72252、98721和122585，平均大小分別為794 bp、1894 bp、618 bp、1190 bp和653bp，分別覆蓋全基因組的1.56%、2.78%、2.37%、7.74%和3.31%（圖1b、c）。此外，利用8個(gè)組織（脂肪、小腦、腦皮層、下丘腦、肝、肺、肌肉和脾臟）的16個(gè)CTCF ChIP-seq數(shù)據(jù)集和肝臟組織的4個(gè)Hi-C數(shù)據(jù)集來(lái)鑒定CTCF和Hi-C環(huán)，以將調(diào)節(jié)元件（增強(qiáng)子）與潛在靶基因相關(guān)聯(lián)。

圖1：不同組織和標(biāo)記的表觀基因組信息數(shù)據(jù)

該研究檢測(cè)所利用的組織。

不同組織中表觀遺傳標(biāo)記的平均peaks數(shù)。

不同組織中表觀遺傳標(biāo)記的基因組覆蓋率。

基于全基因組1kb窗口歸一化信號(hào)的檢測(cè)、組織和生物學(xué)重復(fù)（P348和P350）間的Pearson相關(guān)性

蛋白質(zhì)編碼基因近端的平均表觀遺傳標(biāo)記信號(hào)。TSS轉(zhuǎn)錄起始位點(diǎn)，TES轉(zhuǎn)錄終止位點(diǎn)。

根據(jù)不同檢測(cè)和不同組織在MYO1A位點(diǎn)的表觀遺傳信號(hào)。UCSC軌跡垂直比例顯示歸一化信號(hào)：RNA-seq為0-200、H3K27ac和H3K4me3為0-100、其他標(biāo)記和ATAC-seq為0-50。

基于表觀遺傳標(biāo)記的和基因表達(dá)譜的信號(hào)強(qiáng)度對(duì)樣本進(jìn)行分層聚類(lèi)清楚地概括了測(cè)序分析，隨后組織類(lèi)型和生物學(xué)重復(fù)（圖1d）與主成分分析（PCA）結(jié)果一致。六種檢測(cè)形成三個(gè)主要簇：（1）活性調(diào)控區(qū)（H3K4me3、H3K27ac、H3K4me1和ATAC）；（2）Polycomb抑制（H3K27me3）和（3）基因表達(dá)（RNA-seq）。四個(gè)活性調(diào)控標(biāo)記呈正相關(guān)，但與H3K27me3（尤其是H3K27ac）呈負(fù)相關(guān)。RNA-seq（基因體內(nèi)）信號(hào)強(qiáng)度與活性調(diào)控標(biāo)記呈弱正相關(guān)，與H3K27me3呈負(fù)相關(guān)?？傮w而言，三個(gè)活性調(diào)控標(biāo)記（ATAC、H3K4me3、H3K27ac）在不同組織間的基因轉(zhuǎn)錄起始位點(diǎn)（TSS）上游顯示出peak，而H3K4me1在TSS上游1?kb范圍內(nèi)顯示出peak（圖1e）。

為闡明腸組織中大腸桿菌感染和微絨毛膜形態(tài)相關(guān)的調(diào)控元件和基因表達(dá)的復(fù)雜相互作用，研究人員進(jìn)行了肌球蛋白1A（MYO1A）分析。MYO1A在腸組織中特異性高表達(dá)，并在腸組織TSS周?chē)@示出H3K27ac信號(hào)特異性富集，但在其他組織中未見(jiàn)（圖1f）。此外MYO1A的TSS對(duì)其他活性調(diào)控標(biāo)記（即H3K27ac、H3K4me3和H3K4me1）是開(kāi)放且可富集的，但不適用于Polycomb抑制（H3K27me3）（圖1f）。

（2）預(yù)測(cè)和表征14種組織中的染色質(zhì)狀態(tài)

圖2：14個(gè)組織中的染色質(zhì)景觀

15種染色質(zhì)狀態(tài)的定義。

15種染色質(zhì)狀態(tài)的縮寫(xiě)。

染色質(zhì)狀態(tài)的單個(gè)表觀遺傳標(biāo)記的emission率，從白色到深藍(lán)色的顏色表示0-1。

染色質(zhì)狀態(tài)的基因組覆蓋率。M±SD表示平均值±標(biāo)準(zhǔn)偏差。

基因組注釋染色質(zhì)狀態(tài)的平均富集，每個(gè)組織均包括CpG島、基因、TSS/TES_1K（TSS和TES周?chē)? kb距離）、表達(dá)基因（TPM≥0.1）和抑制基因（TPM<0.1）

基因組進(jìn)化率分析（GERP）的非編碼哺乳動(dòng)物保守元件的染色質(zhì)狀態(tài)的倍數(shù)富集。

與基因TSS相關(guān)位點(diǎn)的染色質(zhì)狀態(tài)密度。

空腸染色質(zhì)狀態(tài)的平均甲基化水平。

Hi-C（250 kb分辨率）預(yù)測(cè)7號(hào)染色體上空腸的染色質(zhì)狀態(tài)、表觀遺傳信號(hào)和標(biāo)準(zhǔn)化甲基化水平。

14個(gè)組織中VIL1位點(diǎn)（chr15:120459825-120493312，susScr11）的染色質(zhì)狀態(tài)景觀和mRNA表達(dá)。UCSC軌跡的垂直比例顯示RNA-seq的歸一化信號(hào)為0-200。

（3）基因組和組織中染色質(zhì)狀態(tài)的動(dòng)態(tài)

圖3：不同組織的全基因組染色質(zhì)狀態(tài)動(dòng)態(tài)

根據(jù)不同組織中每個(gè)間隔的平均染色質(zhì)狀態(tài)頻率，將2 Mb間隔（1224列）聚類(lèi)到模塊（M1-M12）中。底部顯示每個(gè)區(qū)間中的蛋白質(zhì)編碼基因、lncRNA和CpG島數(shù)目。

平均mRNA表達(dá)（log2(TPM+1)），每個(gè)模塊的基因和平均甲基化水平間隔2Mb。M1-M12模塊分別由24、100、183、167、111、139、168、41、98、33、75、85個(gè)區(qū)間組成。M3用作統(tǒng)計(jì)雙側(cè)t檢驗(yàn)的參考，其中*P<0.05，**P<0.01和**P<0.001。基因表達(dá)P值（M1=0.33，M2<2.2 e-16，M4=4.8e-10，M5=0.15，M6=0.017，M7=1e-14，M8<2.2 e-16，M9=3.3e-10，M10=2.5 e-15，M11=8.6e-08，M12=0.08); 甲基化水平P值（M1=0.066，M2<2.2 e-16，M4=6.7e-09，M5=8.1e-07，M6=0.00027，M7<2.2e-16，M8=0.1，M9=0.00028，M10=0.049，M11=0.26，M12=5.5e-07）。未對(duì)多重比較進(jìn)行調(diào)整。

基于累積基因組覆蓋率的染色質(zhì)狀態(tài)變化。虛線=0.75

在所有組織之間的染色質(zhì)狀態(tài)轉(zhuǎn)換。

在增強(qiáng)子（enhancer，EnhA）狀態(tài)下使用H3K4me1信號(hào)進(jìn)行表觀基因組分層聚類(lèi)。

空腸肌層特異性表達(dá)的基因啟動(dòng)子中的染色質(zhì)狀態(tài)富集。

其他組織中空腸特異性基因靶向增強(qiáng)子（EnhA）的染色質(zhì)狀態(tài)轉(zhuǎn)換。

（4）組織特異性染色質(zhì)狀態(tài)的功能表征

圖4：組織特異性強(qiáng)增強(qiáng)子（EnhA）及其在14種組織中的潛在功能

組織中17個(gè)TSR（強(qiáng)增強(qiáng)子(EnhA)）模塊的數(shù)量和富集分布。TSR組織特異性調(diào)節(jié)元件。頂部顏色代表右側(cè)圖例所指的17個(gè)強(qiáng)增強(qiáng)子模塊（列）。側(cè)面顏色代表14個(gè)組織（行）。

生物過(guò)程的每個(gè)模塊近端基因的功能富集GO分析。列表示17個(gè)強(qiáng)增強(qiáng)子模塊。行表示每個(gè)模塊中的GO富集。

每個(gè)模塊EnhAs預(yù)測(cè)靶基因的平均表達(dá)（TPM）。列表示每個(gè)模塊中的基因，行表示每個(gè)組織。

每個(gè)模塊轉(zhuǎn)錄因子motif的富集。

基于近端基因富集每個(gè)模塊中的人類(lèi)表型。

（5）染色質(zhì)狀態(tài)預(yù)測(cè)增強(qiáng)了豬適應(yīng)性進(jìn)化和復(fù)雜性狀的生物學(xué)解釋

圖5：染色質(zhì)狀態(tài)在豬的馴化和復(fù)雜性狀中起著重要作用

亞洲豬和歐洲豬染色質(zhì)狀態(tài)下的馴化選擇特征富集。ASD亞洲豬馴化，EUD歐洲豬馴化。值>1（虛線）表示顯著富集。

亞洲豬和歐洲豬之間組織特異性啟動(dòng)子（TssA）的馴化選擇特征富集。值>1（虛線）表示通過(guò)Fisher精確檢驗(yàn)檢測(cè)的顯著富集。對(duì)角線偏差顯示了組織對(duì)亞洲豬或歐洲豬的富集趨勢(shì)。

全基因組關(guān)聯(lián)研究（GWAS）顯示在豬的14個(gè)組織和44個(gè)復(fù)雜性狀的染色質(zhì)狀態(tài)內(nèi)信號(hào)富集。比較的統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性以“15-Qui”為參考，采用雙側(cè)t檢驗(yàn)計(jì)算。未對(duì)多重比較進(jìn)行調(diào)整，***P<0.001，每組P值分別為“1 TssA”<2.2e-16、“2 TssAHet”=9.1e-09、“3 TxFlnk”<2.2e-16、“4 TxFlnkWk”=6.7e-16、“5 TxFlnkHet”=2.8e-12、“6 EnhA”<2.2e-16、“7 EnhAMe”=3.6e-16、“8 EnhAWk”=2.5e-16、“9 EnhAHet”<2.2e-16、“10 EnhPois”<2.2e-16、“11 ATAC_Is”= 0.00015、“12 TssBiv”<2.2e-16、 “13 Repr”=7.1e-15、“14 ReprWk”=3.8e-10。

在三個(gè)豬群（dd:Duroc，ll:Landrace，yy:Yorkshire）的平均日增重（ADG）中，啟動(dòng)子（TssA）和強(qiáng)增強(qiáng)子（EnhA）組織特異性調(diào)節(jié)元件（TSR）的GWAS信號(hào)富集。顯著性基于基因型周期序列測(cè)試的10000次迭代。虛線設(shè)置為-log10（P=0.05）。

長(zhǎng)白豬（Landrace）ADG的曼哈頓圖（88984）。

GWAS靶向的基因組區(qū)域中每個(gè)組織的染色質(zhì)狀態(tài)。虛線矩形框包括與GWAS靶向一致的肌肉特異性增強(qiáng)子。紅色箭頭表示預(yù)測(cè)的CTCF循環(huán)和H3K27ac信號(hào)，表明肌肉特異性增強(qiáng)子可以靶向ZNF532和ALPK2。

Hi-C loop（25kb分辨率）描述肌肉特異性增強(qiáng)子和推測(cè)的靶基因。

肌肉特異性增強(qiáng)子近端基因的表達(dá)（標(biāo)準(zhǔn)化和居中TPM）。

（6）豬、小鼠和人表觀基因組的比較分析

圖6：染色質(zhì)狀態(tài)的種間保守

在三個(gè)物種中預(yù)測(cè)了15種染色質(zhì)狀態(tài)。

六種組織中序列保守和表觀基因組保守之間的關(guān)系。在序列保守方面，從變化最快（第0個(gè)），變化中等（第20個(gè)）和變化最慢（第49個(gè)）排序了50個(gè)基因組區(qū)域。計(jì)算豬和人每個(gè)區(qū)域內(nèi)每個(gè)染色質(zhì)狀態(tài)的表觀基因組保守并作圖。

六種組織中表達(dá)保守和表觀基因組保守之間的關(guān)系。表達(dá)保守基于三個(gè)物種中14302個(gè)直系同源基因的表達(dá)。區(qū)域從最大的表達(dá)差異（第0個(gè)）到最小差異（第49個(gè)）排序。

基于（±2kb）極端序列保守（第49位）的人特異性TssA GO富集分析。計(jì)數(shù)指基因數(shù)量。

人GWAS（47個(gè)性狀）在六種組織中的15種不同染色質(zhì)狀態(tài)中信號(hào)富集。富集是遺傳力除以每個(gè)染色質(zhì)狀態(tài)下SNP的比例。大于虛線（設(shè)置為1）的值表示顯著富集。誤差線表示富集估計(jì)值周?chē)臉?biāo)準(zhǔn)誤差。

人GWAS（47個(gè)性狀）在六個(gè)組織中物種特異性或共享EnhA中的富集。（hpm_share表示人類(lèi)-豬-鼠共享）。

豬的組織特異性增強(qiáng)子（EnhA）在人物種中的GWAS富集情況。

h-j. 人-豬和人-鼠之間不同GWAS富集在大腦皮層（1799 vs 61增強(qiáng)子）、小腸（5311 vs 2430增強(qiáng)子）和脂肪（2014 vs 1638增強(qiáng)子）中的共享強(qiáng)增強(qiáng)子（EnhA）情況。

關(guān)于易基因染色質(zhì)免疫共沉淀測(cè)序 (ChIP-seq) 技術(shù)

染色質(zhì)免疫共沉淀（Chromatin Immunoprecipitation,ChIP），是研究體內(nèi)蛋白質(zhì)與DNA相互作用的經(jīng)典方法。將ChIP與高通量測(cè)序技術(shù)相結(jié)合的ChIP-Seq技術(shù)，可在全基因組范圍對(duì)特定蛋白的DNA結(jié)合位點(diǎn)進(jìn)行高效而準(zhǔn)確的篩選與鑒定，為研究的深入開(kāi)展打下基礎(chǔ)。

DNA與蛋白質(zhì)的相互作用與基因的轉(zhuǎn)錄、染色質(zhì)的空間構(gòu)型和構(gòu)象密切相關(guān)。運(yùn)用組蛋白特定修飾的特異性抗體或DNA結(jié)合蛋白或轉(zhuǎn)錄因子特異性抗體富集與其結(jié)合的DNA片段，并進(jìn)行純化和文庫(kù)構(gòu)建，然后進(jìn)行高通量測(cè)序，通過(guò)將獲得的數(shù)據(jù)與參考基因組精確比對(duì)，研究人員可獲得全基因組范圍內(nèi)某種修飾類(lèi)型的特定組蛋白或轉(zhuǎn)錄因子與基因組DNA序列之間的關(guān)系，也可對(duì)多個(gè)樣品進(jìn)行差異比較。

應(yīng)用方向：

ChIP 用來(lái)在空間上和時(shí)間上不同蛋白沿基因或基因組定位

轉(zhuǎn)錄因子和輔因子結(jié)合作用

復(fù)制因子和 DNA 修復(fù)蛋白

組蛋白修飾和變異組蛋白

技術(shù)優(yōu)勢(shì)：

物種范圍廣：細(xì)胞、動(dòng)物組織、植物組織、細(xì)菌微生物多物種富集經(jīng)驗(yàn)；

微量建庫(kù)：只需5ng以上免疫沉淀后的DNA，即可展開(kāi)測(cè)序分析；

方案靈活：根據(jù)不同的項(xiàng)目需求，選擇不同的組蛋白修飾特異性抗體。

關(guān)于易基因簡(jiǎn)化基因組甲基化測(cè)序研究解決方案

簡(jiǎn)化甲基化測(cè)序(Reduced Representation Bisulfite Sequencing,RRBS)是利用限制性?xún)?nèi)切酶對(duì)基因組進(jìn)行酶切，富集啟動(dòng)子及CpG島等重要的表觀調(diào)控區(qū)域并進(jìn)行重亞硫酸鹽測(cè)序。該技術(shù)顯著提高了高CpG區(qū)域的測(cè)序深度，在CpG島、啟動(dòng)子區(qū)域和增強(qiáng)子元件區(qū)域可以獲得高精度的分辨率，是一種準(zhǔn)確、高效、經(jīng)濟(jì)的DNA甲基化研究方法，在大規(guī)模臨床樣本的研究中具有廣泛的應(yīng)用前景。

為適應(yīng)科研技術(shù)的需要，易基因進(jìn)一步開(kāi)發(fā)了可在更大區(qū)域內(nèi)捕獲CpG位點(diǎn)的雙酶切RRBS(dRRBS)，可研究更廣泛區(qū)域的甲基化，包括CGI shore等區(qū)域。

為助力適用低起始量DNA樣本（5ng）量多維度甲基化分析，易基因開(kāi)發(fā)了富集覆蓋CpG島、啟動(dòng)子、增強(qiáng)子、CTCF結(jié)合位點(diǎn)的甲基化靶向基因組測(cè)序方法：extended-representation bisulfite sequencing（XRBS），實(shí)現(xiàn)了高靈敏度和微量樣本復(fù)用檢測(cè)，使其具有高度可擴(kuò)展性，并適用于有限的樣本和單個(gè)細(xì)胞基因組CG位點(diǎn)覆蓋高達(dá)15M以上。

技術(shù)優(yōu)勢(shì)：

起始量：100ng gDNA；

單堿基分辨率；

多樣本的覆蓋區(qū)域重復(fù)性可達(dá)到85%-95%、測(cè)序區(qū)域針對(duì)高CpG調(diào)控區(qū)域，數(shù)據(jù)利用率更高；

針對(duì)性強(qiáng)，成本較低；

基因組CG位點(diǎn)覆蓋高達(dá)10-15M，顯著優(yōu)于850K芯片。

應(yīng)用方向：

RRBS/dRRBS/XRBS廣泛應(yīng)用于動(dòng)物，要求全基因組掃描（覆蓋關(guān)鍵調(diào)控位點(diǎn)）的：

隊(duì)列研究、疾病分子分型、臨床樣本的甲基化 Biomarker 篩選

復(fù)雜疾病及腫瘤發(fā)病機(jī)制等甲基化研究

模式動(dòng)物發(fā)育和疾病甲基化研究

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參考文獻(xiàn)：

Pan Z, et al. Pig genome functional annotation enhances the biological interpretation of complex traits and human disease. Nat Commun. 2021 Oct 6;12(1):5848.

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